Иммунная система женщины во время беременности. Антигены плода отцовского происхождения

Регулярные адаптивные изменения иммунной реактивности являются основой выживания организма в постоянно меняющемся внешнем мире. В разные периоды жизни (детство, старость, при беременности) или в особых случаях происходят существенные вариации выраженности иммунных механизмов (активация одних, подавление других звеньев), что является физиологическими реакциями приспособления, а не свидетельством формирования каких-либо патологических процессов.

2.1. ИММУННАЯ РЕАКТИВНОСТЬ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ РИТМЫ

Уже давно известны наследуемые циклические изменения жизнедеятельности организма, сохраняющиеся постоянно. Поскольку жизнь на Земле развивалась с самого начала в условиях неизменного чередования светлого и темного периода суток, холодного и теплого времени года, с разной продолжительностью периода освещенности, приливного и отливного циклов и т.д., эндогенные колебательные процессы, составляющие основу метаболизма отдельных клеток и клеточных систем, в том числе и иммунные, оказались связанными с периодом, близким к 24 ч, 1 мес, 1 году.

Известны околосуточные (циркадные) колебания параметров неспецифической антиинфекционной резистентности. Наибольшие показатели фагоцитоза и пропердина обнаружены в дневное и вечернее время, самые низкие - ночью и в утренние часы. Максимальное содержание лимфоцитов наблюдается в 24 ч, наименьшее - при пробуждении. Существует зависимость между выраженностью ответа лимфоидных клеток на стимуляцию ФГА, интенсивностью реакции розеткообразования, продукцией антител, концентрацией иммунных глобулинов и временем суток. По одним данным происходит заметное угнетение Т- и В-систем иммунитета утром и их активизация до предельных значений в полночь, по другим - суточная динамика содержания Т- и В-лимфоцитов носит противоположный характер. Установлена циркадная периодичность нахождения в циркуляции CD4+- и CD8+-лимфоцитов, натуральных киллеров. Возможно, эти колебания связаны с изменениями концентрации в крови кортикостероидов. Так, суточный ритм числа лимфоцитов в периферической крови находится в обратной связи с аналогичным ритмом кортикос-

тероидов в плазме крови и моче. Показано, что пик концентрации гормонов в крови совпадает с максимальным уровнем ответа лимфоцитов на ФГА и другие митогены. Суточный цикл иммунного ответа (по тесту кожной чувствительности к Аг) находится в противофазе к ритму экскреции кортизола с мочой. Наибольший уровень АТ и предельная выраженность аллергических реакций отмечается во время сна и минимальная - в бодрствующем состоянии.

Менее изучены сезонные (циркануальные) ритмы иммунной системы, обусловленные периодическими изменениями в окружающей среде и имеющие, как правило, геофизическую природу, т.е. связанные с ритмикой движения Земли в солнечной системе, ее вращением вокруг оси с соответствующей динамикой климата, температуры, влажности, светового режима, атмосферного давления, геомагнитных факторов и т.д. Существенно, что характер изменений функционирования иммунной системы взрослых и детей несколько различаются между собой.

Так, зимой у детей происходит максимальное накопление и активизация CD3-лимфоцитов, увеличение уровня IgG, IgM, CD19-кле- ток. Весной наблюдается угнетение Т-звена иммунитета (падение количества CD3-, CD4- и CD8 -лимфоцитов) при сохранении достаточно высокой концентрации IgG и уменьшение продукции IgM и числа CD19-лимфоцитов. Летом отмечается активизация Т-клеточных механизмов защиты и продолжение спада продукции IgG и CD19-клеток. Осенью регистрируется дальнейшая мобилизация всех защитных реакций, лишь резкое снижение содержания CD8+- лимфоцитов и продолжающееся монотонное угнетение образования IgM и IgG не вписывается в общую закономерность. Таким образом, летом, осенью и зимой угнетение одних звеньев защиты компенсируется активизацией других. Весной состояние иммунной системы, за исключением уровня IgG, оказывается подавленным в сравнении с другими периодами. Это, по-видимому, объясняется определенной незрелостью иммунной системы у детей. Динамика иммунных параметров у взрослых представляется более «целесообразной» и «безопасной». Например, осенью в Восточной Сибири у взрослых людей отмечается снижение выраженности факторов клеточного и стимуляция гуморального иммунитета. Зимой оба звена иммунитета активизируются. Весной стимулируются клеточные и подавляются гуморальные механизмы защиты, а летом ингибируются Т- и В-системы иммунитета и одновременно происходит компенсаторное повышение активности фагоцитоза.

Динамика гуморальных факторов неспецифической антиинфекционной резистентности также зависит от времени года. Максимальный уровень комплементарной активности сыворотки крови приходится на осень, а минимальный - определяется весной. Зимой и летом обнаружены близкие величины комплемента в сыворотке крови. Общее направление изменений β-лизинов в принципе повторяет динамику комплементарной активности с характерным снижением показателей в весеннее время. Минимальное значение уровня лизоцима в сыворотке крови регистрируется в зимнее время, а максимальный подъем активности фермента наблюдается летом.

Эффективность иммунокоррекции также оказалась зависимой от изменения иммунной реактивности организма. В определенных случаях она может быть даже альтернативной.

Наиболее выражены циркадные ритмы с июля по сентябрь - с декабря по март. Биологические ритмы инертны на Юге и весьма выражены на Севере. Особенно значительные сезонные изменения показателей неспецифической антиинфекционной устойчивости и иммунитета проявляются у лиц, находящихся в периоде адаптации к непривычным для себя климатогеографическим условиям. Так называемый географический стресс связан с возрастом людей. Например, у лиц, переехавших в районы с экстремальными условиями, вторичная иммунная недостаточность формируется в возрасте 40-49 лет в 57%, а в группах 20-25-летнего возраста - лишь в 11,3%.

2.2. ИММУННАЯ РЕАКТИВНОСТЬ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

Иммунные механизмы включаются с первого момента зарождения жизни. Взаимодействие половых клеток обусловлено реакцией, напоминающей соединение Аг с АТ, фертилизина, расположенного на поверхности яйцеклетки, и антифертилизина, обнаруженного на сперматозоидах. Несмотря на существование физиологического барьера и наличия естественных толерогенных механизмов, семя самца все же иммунизирует самку. Это приводит к тому, что образовавшиеся иммуноглобулины элиминируют погибшие или ослабленные гаметы, снижая, таким образом, возможность участия в оплодотворении неполноценных или поврежденных сперматозоидов. Однако примерно в 10% случаев женского бесплодия спермоиммобилизины являются причиной патологии.

Иммунные взаимоотношения организма матери и плода характеризуется динамическим равновесием, при котором плод получает пас-

сивный иммунитет от матери и одновременно развивает собственную иммунную компетентность. В то же время мать поддерживает собственные иммунные потенции, не отторгая трофобласт и плод. В принципе, нормальная продолжительность беременности у большинства млекопитающих значительно превосходит время, необходимое для отторжения аллотрансплантатов. Поэтому нормальная беременность является своеобразным иммунным «парадоксом». Ни одна из теорий, постулирующая незрелость плода в антигенном отношении, не подтвердилась. Как оказалось, мать может приобретать повышенную чувствительность в процессе беременности к аллоантигенам эритроцитов, белков сыворотки крови, тромбоцитов, лейкоцитов плода. Органом, обусловливающим формирование биологического барьера между матерью и плодом, является плацента, в которой трофобласт, ткань плодного происхождения, выполняет функцию иммунологической буферной зоны, а аллоантигены замаскированы особыми мукопротеидами (серомукоидом, фибриноидом, сиаломуцином). У трофобласта имеются также выраженные толерогенные свойства, препятствующие развитию материнских иммунных реакций. Иммуносупрессорные свойства обусловливают некоторые вещества, находящиеся на поверхности плаценты, плацентарные гормоны: эстроген, прогестерон, кортикостероиды, трофобластные специфические Аг, а также альбумин, α-, β- и γ-глобулин, группоспецифические Аг, гистамин, α-1-фетопротеин, α-2-гликопротеин. Плацента выполняет функцию иммунологического барьера не только в пределах самого органа, но и вне его. К концу беременности в кровоток матери ежедневно поступает около 100000 клеток трофобласта. Они выполняют функцию Аг, сорбирующих в организме матери аллоантитела, то есть АТ, вырабатываемые против клеток плода. Считается, что матка является иммунологически привилегированным органом. Однако при внематочной беременности бластоциста может имплантироваться на различных органах брюшной полости (маточные трубы, кишечник, брюшина), которые становятся, таким образом, местами прикрепления плаценты. Это в определенном смысле не препятствует нормальному развитию плода. По-видимому, дело в трофобласте.

В конце первого - начале второго триместра беременности в системе «мать-плод» начинается «передача» иммуноглобулинов. При этом плацента ведет себя как орган, обладающий выраженной избирательной проницаемостью. Например, из пяти классов иммуноглобулинов трансплацентарный переход возможен лишь для IgG. Проходящие

через плаценту материнские АТ защищают плод, а затем и ребенка от инфекционных заболеваний, которые перенесла мать. Но в тех случаях, когда произошла иммунизация матери Аг плода, возникают патологические ситуации. Антиплацентарные АТ могут обусловить повышение проницаемости плаценты для органных Аг, а в ряде случаев и прерывание беременности.

Существуют и другие механизмы толерантности иммунной системы матери. Это неспособность ее макрофагов «передавать» («презентировать», «представлять») обработанный Аг плода иммунокомпетентным клеткам, отсутствие лимфоцитов, ответственных за иммунное взаимодействие с Аг плода, так называемый «дефект репертуара лимфоцитов».

Среди причин неотторжения плода определенная роль принадлежит блокирующим факторам материнской сыворотки. В ней обнаруженыпричины процессов, тормозящих развитие клеточных иммунных реакций против лимфоцитов плода и лимфоцитов отца ребенка. Лимфоциты беременных, лишенные компонентов собственной плазмы, в смешанной культуре развивают нормальный ответ на клетки плода, который подавляется добавлением сыворотки беременной. Наибольшая концентрация блокирующих факторов происходит в конце беременности, вскоре после родов они исчезают.

Как известно, в специфическом подавлении реакций отторжения принимают участие CD8-лимфоциты-супрессоры, комплексы Аг-АТ, содержание которых также увеличивается к концу беременности. Все указанные изменения развиваются на фоне значительного возрастания концентрации свободных и связанных с белком кортикостероидов, как известно, наделенных иммуносупрессорным действием. Существует и еще один механизм. Эмбриональные и плацентарные Аг, поступая в материнский кровоток в избыточном количестве, нейтрализуют вырабатываемые организмом беременной АТ и обусловливают таким образом специфическое подавление иммунного ответа. Подобная реакция может быть обусловлена и иммунными комплексами Аг-АТ. Она развивается только в отношении Аг плода, тогда как общая иммунная реактивность беременной женщины не меняется и ее организм способен адекватно отвечать на иммунизацию вакцинами, активно «бороться» с инфекциями. Однако определенные фазные изменения иммунной реактивности все же происходят. В первом триместре отмечается снижение относительного количества Т-клеток, а в третьем - В-лимфоцитов. В процессе беременности наблюдается

некоторое подавление способности отторгать кожный трансплантат и отвечать на стимуляцию митогенами Т-клеток. Одновременно при физиологическом течении беременности наблюдается увеличение относительного содержания CD8-лимфоцитов в периферической крови и происходит торможение активности макрофагов.

При формировании резус-конфликта возникает гемолитическая болезнь плода. Для ее профилактики практикуют введение сразу после родов резус-отрицательным женщинам, родившим резус-положительный плод, антиIgD иммуноглобулинов в дозе 300 мг (1,5мл). В случае массивного кровотечения вливают до 750 мг иммунного глобулина. Существует методика инъекции: 0,4 мл препарата до родов и 1 мл после них. Это обеспечивает почти 100% предупреждение резуссенсибилизации.

Более сложной задачей оказывается подавление аллоиммунных процессов, обусловливающих патологическое действие на плод в тех случаях, когда резус-сенсибилизация уже произошла. Таким женщинам рекомендуется применение плазмафереза, причем однократное изъятие крови составляет 400 мл. Допускается проведение до 12-15 подобных процедур, поскольку при этом не происходит какого-либо отягощения акушерского анамнеза.

Хорошо зарекомендовала себя иммуносорбция плазмы крови в сочетании с лейкоцитоферезом. Для этого забирается 250-400 мл крови, отбирается плазма, смешивается с равным объемом эритроцитов, нагруженных причинными Аг, инкубируется 20 мин при 37 о С, осаждается и вновь вводится пациентке. Общее число сеансов может достичь 2-15.

Перспективным является подсадка кожного лоскута отца ребенка. Кожа является одним из органов, наиболее насыщенных трансплантационными Аг, отвлекающими на себя иммуноагрессивные реакции. Технически операция осуществляется следующим образом: кожный лоскут размером 0,5-4 см 2 , взятый от мужа, на 8-16 нед имплантируется в подкожную клетчатку брюшной стенки матери. Критерием для отбора женщин служит резус-сенсибилизация и крайне отягощенный акушерский анамнез. Этот метод лечения в сочетании с традиционной комплексной терапией позволяет сохранить жизнь новорожденному.

В организме беременной женщины также происходит усиление спонтанной миграции макрофагов, возрастание уровня С3 компонента комплемента и некоторые другие изменения. При беременности,

осложненной угрозой прерывания (самопроизвольные выкидыши и преждевременные роды), отмечается увеличение экспрессии рецепторов ИЛ-2 на мононуклеарах периферической крови, возрастание уровня продукции ими ИЛ-1, накопление его в сыворотке крови, снижение иммуносупрессорного действия сыворотки крови. Также отмечается усиление РБТЛ на Т-, но не В-митогены. Все эти данные свидетельствуют о том, что фактически происходит активация иммунной реактивности, сопряженная со степенью выраженности симптомов прерывания беременности.

Если в организме женщины развивается иммунный конфликт, он оказывает неблагоприятное действие не только на плод, но и на мать. При позднем токсикозе отмечаются изменения клеточного и гуморального иммунитета, меняются соотношения субпопуляций лимфоцитов и концентрации иммунных глобулинов. Поздний токсикоз чаще развивается в том случае, когда женщины с 0(I) группой крови вынашивают плод с А(II) или В(III)группами крови. При тяжелых формах поздних токсикозов (предэклампсия) отмечается несовместимость по системе лейкоцитарных Аг (HLA). Изменения чаще наблюдаются в случае родственных браков, когда повышается частота общих аллоантигенов HLA у супругов, у матери и плода.

В последние годы установлено, что наиболее частой причиной привычного невынашивания беременности является совпадение матери и плода по двум и более локусам системы лейкоцитарных Аг.

Антигенные различия между материнским организмом и эмбрионом очень важны, так как чем выше степень генетической чужеродности, тем интенсивнее взаимодействуют ткани. При этом образуется плацента значительно более крупных размеров. Чем ярче выражены генетические различия между тканями матери и плода, тем активнее обмениваются медиаторами их клетки. В результате плод более приспособлен к постнатальной жизни.

2.3. ИММУННАЯ РЕАКТИВНОСТЬ У ДЕТЕЙ

Бытовавшие ранее представления об ареактивности организма ребенка раннего возраста ныне отвергнуты, поскольку установлено, что на любом этапе развития организм обладает определенным набором иммунных факторов, имеющих ряд особенностей, зависимых от возраста. При этом различают процесс закладки иммунной системы, реализацию ее потенциальных возможностей в развертывании специфических реакций и достижении зрелости.

Созревание иммунной реактивности плода

Тимус закладывается на 2 мес внутриутробной жизни в области третьего-четвертого жаберных карманов и вначале, на 6 нед, имеет выраженный эпителиальный характер. На 7-8 нед он «заселяется» лимфоцитоподобными клетками. К концу 3 мес формирование органа заканчивается. В дальнейшем в тимусе наблюдаются лишь количественные изменения.

Лимфатические узлы и другие вторичные органы иммунной системы закладываются на 4 мес, их окончательное формирование завершается в постнатальном периоде. Лимфоидные фолликулы, располагающиеся в подвздошной кишке и аппендиксе, в пейеровых бляшках, содержат «клетки предшественники» плазматических клеток. Они дозревают до плазматических клеток, синтезирующих IgA к 14-16 нед внутриутробного развития плода.

Стволовые клетки появляются на 3-8 нед эмбриогенеза и обнаруживаются в печени, кровяных островках желточного мешка. Позднее главным их продуцентом становится костный мозг.

Лимфоциты впервые обнаруживаются на 9 нед в тимусе, на 12- 15 - в селезенке. В крови лимфоцитоподобные клетки определяются с 8-10 нед.

Лимфоидные клетки, наделенные функцией Т-лимфоцитов (CD3+), выявляются на 10-11 нед. В-клетки (CD19+) определяются в печени с 10-12, в селезенке - с 12 нед.

Синтез и секреция IgM регистрируется в клетках на 11-й, IgG - на 22-ой нед. Содержание IgM составляет 1/10 от материнского, а IgG - еще меньше.

Образование компонентов системы комплемента начинается у плода на 8-ой нед беременности. При этом компоненты С2 и С4 синтезируются макрофагами, С5 и С4 - в печени, легких, перитонеальных клетках, С3 и С1 - в тонкой и толстой кишке. На 18-ой нед развития все указанные компоненты определяются в сыворотке крови плода.

Клеточные и гуморальные факторы неспецифической резистентности появляются в раннем онтогенезе.

В период эмбрионального развития «работа» иммунной системы имеет свои особенности. В частности, среди Т-зависимых иммунологических реакций первой проявляется способность к отторжению трансплантата (13 нед), ГЗТ реализуется значительно позднее.

Несмотря на наличие в организме плода значительного количества В-клеток с иммуноглобулиновыми рецепторами, плазматичес-

ких клеток, непосредственно синтезирующих АТ, очень мало. Ряд очень мощных факторов супрессирует функцию гуморального звена иммунной системы. Это хорионический гонадотропин, α-фетопротеин, α-2-глобулин. Резко ограничено в этот период влияние на В-клетки Т-лимфоцитов и макрофагов.

Преждевременная активация иммунной системы наблюдается при внутриутробном инфицировании. Практически всегда это сопровождается какими-либо иммунопатологическими расстройствами.

Таким образом, для эмбрионального периода типичным этапом иммуногенеза является толерантность собственной иммунной системы и пассивный антительный иммунитет за счет материнских IgG, концентрация которых прогрессивно нарастает в процессе беременности. Способность плода образовывать компоненты системы комплемента неполноценна. В III триместре ее уровень хотя и возрастает, но составляет не более 30-50% показателей взрослых. Система местного иммунитета в раннем и позднем онтогенезе не развита.

Иммунный статус у детей после рождения

Здоровый доношенный ребенок, рожденный здоровой матерью с физиологическим течением беременности, имеет определенный иммунный статус и соответствующий уровень факторов неспецифической антиинфекционной резистентности.

Своеобразный характер пассивного иммунитета новорожденного имеет положительные и отрицательные стороны. Так, не получая от матери IgM, плод не насыщается связанными с этим классом групповыми изогемагглютининами, что снижает риск развития конфликта при несовпадении групповых эритроцитарных Аг. С другой стороны, индуцируется низкая защита против грамотрицательных бактерий, поскольку в этой фракции преимущественно находятся АТ против указанных возбудителей.

В момент рождения у ребенка наблюдается физиологический лейкоцитоз, доходящий до 12-15 млрд кл/л. Из клеток более 35% составляют лимфоциты. Из общего числа лимфоцитов около половины составляют Т-клетки. В относительных величинах их содержание умеренно снижено, а в абсолютных, учитывая высокий лейкоцитоз, не изменено.

Около 60% от всех CD3+ (Т) - лимфоцитов составляют клетки с маркером CD4+, 15% - Т-клетки, носители CD8+.

Функции лимфоцитов новорожденных изменены. Так, интенсивность реакции бластной трансформации, индуцированной Т- митогеном ФГА, «нормальна» или несколько снижена, чем у более взрослых контингентов. Уменьшена их способность продуцировать лимфоциты, индуцировать кожные реакции. В то же время в клетках отмечается более высокий уровень метаболизма, если судить по интенсивности синтеза нуклеиновых кислот.

Количество CD19-клеток у новорожденных обычно повышено как в относительных, так и в абсолютных значениях. Как правило, на этих клетках обнаруживаются IgM и IgE рецепторы.

В пуповинной крови новорожденных определяются IgM и IgG; и IgE обнаруживаются крайне редко. Синтез IgM резко возрастает, достигая максимума на 2-3 нед жизни ребенка, затем к месячному возрасту снижается, в дальнейшем медленно возрастает, достигая к 6-12 мес уровня взрослых.

Чрезмерное увеличение концентрации IgM у новорожденных является свидетельством перенесенного внутриутробного инфицирования. Чаще всего это сифилис, краснуха. Повышение уровня IgM в три раза является свидетельством наличия сепсиса у ребенка.

Концентрация IgG весьма незначительна при рождении, возрастает к 7-8 годам. У детей, вскармливаемых искусственно, эта динамика реализуется значительно быстрее.

в сыворотке крови новорожденных, как правило, отсутствуют в течение первого месяца жизни. В дальнейшем содержание иммуноглобулина медленно нарастает, составляя к концу первого года 28% от уровня этого белка взрослых. Нормализация параметра достигается к 8-15 годам.

IgD у новорожденных обычно не определяется. Появляется этот белок примерно на 6-й нед, достигая уровня взрослых к 5-10-15 годам.

IgE также не обнаруживается у новорожденных, постепенно нарастая, он приближается к значениям взрослых людей к 11-12 годам. Ускорение накопления реагина является риском развития у детей бронхиальной астмы и других аллергических и особенно атопических заболеваний.

Известно, что содержание иммуноглобулинов определяется суммой АТ различной специфичности. Раньше других у детей появляются АТ против Аг вирусов, бактериофагов, Н-Аг грам-отрицательных микроорганизмов кожи, позднее - на О-соматический антиген грам-

отрицательных бактерий. Следует подчеркнуть, что на синтез иммунных глобулинов оказывает влияние микрофлора организма ребенка. Основным представителем кишечной микрофлоры в этот период являются бифидумбактерии. Поэтому любые неблагоприятные факторы (искусственное вскармливание, применение антибиотиков) неизбежно влекут за собой нарушение видового состава микрофлоры и изменения спектра образующихся АТ. Антителообразование у новорожденных, как правило, протекает только по первичному типу, требующему для реализации большого количества Аг. Значительно замедлено переключение синтеза с IgM на IgG, в течение 5-20 дней у взрослых и 20-40 - у детей.

В момент рождения фагоциты и сыворотка крови новорожденных обладают определенной бактерицидной активностью против ряда микробных штаммов. Хемотаксис и функциональная активность макрофагов уменьшена. Частично это компенсируется увеличением содержания гранулоцитов, так же наделенных фагоцитирующей функцией. Однако переваривающая способность этих клеток снижена за счет незрелости ферментов.

Ребенок рождается со сниженными, по сравнению со взрослыми, уровнями комплемента и пропердина, которые довольно быстро нарастают. Исходная активность лизоцима, напротив, значительна.

Больше всего лизоцима в слюне детей (до 200 мкг/мл), что во много раз превышает его концентрацию в сыворотке крови. Наиболее высокое содержание лизоцима в слюне детей первого года жизни, в возрасте 1-6 лет оно снижается почти в 3 раза, к 7-15 годам возрастает, но не достигает исходного уровня.

ребление молока ребенком, его количество оказывается достаточным для защиты слизистых от инфицирования.

Плазматические клетки, расположенные в слизистых оболочках, образуют IgA, IgM, IgG, IgD, IgE. Стенка кишечника синтезирует до 3 г иммуноглобулинов в сутки. IgG обеспечивают защиту в основном против токсинов, остальные против бактерий и вирусов. Формирование полноценного местного иммунитета по разным данным завершается к 1-12 годам жизни.

Соотношение плазматических клеток желудочно-кишечного тракта, продуцирующих иммунные глобулины, при некоторых заболеваниях меняется. Так, у детей раннего возраста (от рождения и до 3 лет) с хроническим гастродуоденитом наблюдается дефицит по IgA и увеличение продукции IgM. У пациентов с холециститом отмечается уменьшение концентрации и увеличение IgM или IgG. При язвенной болезни 12-перстной кишки происходит падение уровня в дуоденальном содержимом. Дефицит местного облегчает связывание иммунных глобулинов других классов с Аг.

Mестный иммунитет обусловливается не только гуморальными, но и клеточными факторами. Показано, что в первые 24 ч после рождения ребенка происходит резкое повышение количества альвеолярных макрофагов. Их число продолжает увеличиваться до месячного возраста, после чего стабилизируется. Mикробоцидные свойства макрофагов и других фагоцитирующих клеток, как правило, отстают у детей первых недель и даже месяцев жизни.

Состояние иммунной системы ребенка в первые годы жизни характеризуется высокой динамичностью. Так, после рождения снижается число лейкоцитов в циркуляции, повышается процентное содержание лимфоцитов, уменьшается количество гранулоцитов. Перекрест между кривыми, отражающими динамику этих клеток, впервые происходит на 5 сут жизни, после чего аналогичный перекрест (снижение удельного веса лимфоцитов и повышение нейтрофилов) отмечается в возрасте 4-5 лет. Очень медленно повышается относительное содержание Т-клеток, уровень В-лимфоцитов неуклонно снижается до нормы.

Таким образом, для эмбрионального периода типичной является толерантность и пассивный иммунитет за счет материнских IgG, концентрация которых нарастает в процессе беременности. У новорожденного также доминирует материнский пассивный иммунитет, хотя уже отмечается начало синтеза собственных АТ, наделенных малой спе-

цифичностью. К 3-4 годам начинает созревать плазмоцитарная реакция, напряженность пассивного материнского иммунитета снижается, постепенно сменяясь приобретенным собственным. В 6-12 мес иммунная реактивность созревает. В возрасте 1-3 лет отчетливо работает Т-клеточный иммунитет. В этот же период достаточно активно функционируют и В-лимфоциты.

Из изложенного следует, что организм новорожденного вплоть до годичного возраста плохо защищен от инфекционных агентов. Действует главным образом гуморальное звено иммунитета. Т-зависимые реакции и фагоцитоз развиты недостаточно и вступают в полную силу позднее, иногда лишь к периоду полового созревания.

Учитывая все эти сведения, назначение иммунотропных средств должно производиться крайне осторожно, чтобы не извратить естественные особенности реагирования, приняв за иммунные расстройства физиологические изменения иммунных реакций.

При многих заболеваниях у детей в патологический процесс рано вовлекаются печень и селезенка. Эти органы во внутриутробном периоде осуществляют гемо-и лимфопоэз. Поэтому в ответ на повреждение или инфицирование плод отвечает активизацией ретикулоэндотелиальной системы. После рождения ее значимость падает, заменяясь более совершенными механизмами. Однако у части так называемых «медленно стартующих детей» с задержкой созревания иммунной системы возможна реакция на патогенную ситуацию указанных органов.

В настоящее время в жизни ребенка выделяют несколько критических периодов, которые характеризуются наибольшей ранимостью организма (Д.В. Стефани, Ю.Е. Вельтищев, 1996).

Во внутриутробном периоде критическим следует считать возраст 8-12 нед, когда происходит дифференцировка органов и клеток иммунной системы.

Первым критическим периодом после рождения является период новорожденности, когда организм подвергается действию огромного числа Аг. Иммунная система в это время подвержена сильным супрессорным влияниям, пассивный гуморальный иммунитет обусловлен материнскими АТ. Отмечается функциональный дисбаланс CD3 (Т)-лимфоцитов, супрессорную функцию реализуют не только СD8+ -клетки, но и незрелые тимоциты и другие клетки.

Второй критический возраст (3-6 мес) характеризуется ослаблением пассивного гуморального иммунитета в связи с катаболизмом

материнских АТ. При этом супрессорная направленность иммунных реакций сохраняется при наличии выраженного лимфоцитоза. На большинство Аг развивается первичный иммунный ответ с преимущественным синтезом IgM без формирования иммунной памяти. Такой тип иммунного ответа наступает при вакцинации против столбняка, дифтерии, коклюша, полиомиелита, кори и только после 2-3-й ревакцинации развиваются вторичный иммунный ответ с образованием IgG АТ и стойкая иммунная память.

Третий критический период - 1-й год жизни. В это время сохраняется первичный характер иммунного ответа на многие Аг, однако уже возможно переключение на образование IgG-АТ. Однако синтез субклассов IgG2 и IgG4 запаздывает. Супрессорная направленность иммунных механизмов начинает сменяться хелперной. Система местного иммунитета не развита, дети чувствительны к респираторным вирусным инфекциям.

Пятый критический период - подростковый возраст (у девочек с 12-13, у мальчиков с 14-15 лет). Пубертатный скачок роста сочетается с уменьшение массы лимфоидных органов. Повышение секреции половых гормонов (прежде всего, андрогенов) ведет к подавлению клеточного звена иммунитета и стимуляции его гуморальных механизмов.

В целом у детей имеются следующие особенности звеньев иммунного статуса.

Т-звено иммунитета. Количество лимфоцитов периферической крови при рождении в первые сутки жизни составляет 24-30%, а абсолютное число - 3-9 млрд/л. Затем их относительное количество нарастает и к 4-5-м сут достигает 40-50%, абсолютное - 2,5-10 млрд/л.

Лимфоциты новорожденных отличаются высокой метаболической активностью, в них увеличен синтез ДНК и РНК. БТЛ при культивировании с ФГА хорошо выражена как у доношенных, так и недоношенных новорожденных. Отмечается высокий уровень спонтанной трансформации, в среднем около 6-10%, тогда как у взрослых этот показатель составляет около 0,2%.

В-звено иммунитета. Система гуморального иммунитета в отличие от клеточного начинает активно функционировать лишь после рождения под влиянием антигенного раздражения. При рождении ребенка содержание IgG в крови обычно больше, чем у матери, так как трансплацентарный переход этого иммуноглобулина является активным процессом. IgM в сыворотке обычно отсутствуют или определяются в минимальных количествах. также отсутствуют или находятся в следовых концентрациях. К концу 1-й нед содержание и IgM несколько возрастает, IgG ко 2-3-й нед заметно снижается и достигает минимальных концентраций в возрасте 1-4 мес.

Фагоцитарное звено. Число нейтрофилов в крови при рождении относительно велико: 50-70 % и 4,5-20 млрд/л. С 4-х сут оно начинает снижаться до 30-40% - 2,5-6 млрд/л. Mоноциты в течение всего периода новорожденности составляют 4-9 % - 0,6-2 млрд/л. Поглотительная способность нейтрофилов новорожденных не снижена, однако переваривающая активность снижена, что приводит к незавершенному фагоцитозу. Число НСТ-положительных нейтрофилов в спонтанной реакции у детей первых 2 нед жизни составляет 14-20 %, тогда как в другом возрасте - 2-10%. Подъем числа этих клеток в индуцированном тесте невысок, т.е. фагоцитарный резерв в этом возрасте невелик. Mоноциты новорожденных характеризуются низкой бактерицидной активностью и недостаточной миграционной способностью.

2.4. ИММУННАЯ РЕАКТИВНОСТЬ ПРИ КЛИМАКСЕ

Развитие климактерического синдрома и его тяжесть во многом определяется гиперреактивностью аутоиммунных реакций по отношению к компонентам яичников. При этом наблюдается снижение функции CD8-клеток при умеренной активации В-лимфоцитов за счет гиперпродукции иммунного глобулина класса G.

В принципе особенности изменений иммунного статуса несколько отличаются от такового у лиц старшего возраста (более 70 лет). Они появляются у лиц обоего пола в возрасте до 50 лет и начинают обусловливать снижение «цензорной функции иммунитета», способствуя увеличению риска развития инфекционных, аутоиммунных и в определенном проценте случаев - онкологических заболеваний.

Проведение заместительной гормональной терапии одновременно с дополнительным введением тимусных препаратов (тималина или тактивина), спленина в комбинации с витаминами Е, С, глютами-

новой кислотой способствуют коррекции иммунопатологических реакций.

2.5. ИММУННАЯ РЕАКТИВНОСТЬ ПРИ СТАРЕНИИ

Современное изменение демографической структуры популяции привело к тому, что доля пожилых людей в обществе за последние несколько десятков лет увеличилась в 2 раза и имеет тенденцию к дальнейшему возрастанию. Уже сегодня более половины госпитализированных составляют старики. И это не удивительно, поскольку в возрасте старше 65 лет заболевания встречаются у 60% обследованных, после 80 лет - у 80%, причем число диагнозов на одного больного достигает 10-11.

Какие же патологические процессы чаще всего наблюдаются у пожилых людей?

1. Атеросклероз сосудов с заболеваниями, которые зависят конкретно от локализации, - мозг, сердце и т.д.

2. Опухоли, частота возникновения которых зависит от продолжительности и степени контакта с канцерогенами, от активности тканей, на которые они действуют, и от состояния иммунного надзора. Частота злокачественных новообразований возрастает с 45 до 80 лет с тенденцией к удвоению каждые 9-10 лет. Как правило, это рак крови (лимфо- и миелолейкозы), желудка, легких, предстательной железы и других органов.

3. Инфекции - вирусные, бактериальные с развитием системных поражений и локальных очагов - цистит, конъюнктивит, отит и т.д. Люди старческого возраста тяжело переносят инфекционные заболевания, которые протекают у них атипично, затягиваются на длительное время, плохо поддаются лечению.

4. Аутоиммунные заболевания, которые встречаются не менее, чем у 50% пожилых людей. Чаще всего это аутоиммунные поражения щитовидной железы (почти 25% у женщин старше 50 лет), активный гепатит и т.д.

5. Дегенерация и гибель клеток - крайняя степень возрастного повреждения, особенно нервной ткани (старческое слабоумие, болезнь Паркинсона). Необходимо подчеркнуть, что глубокие дегенеративные изменения претерпевает центральный орган иммунитета - тимус. Вилочковая железа к 10-15 годам достигает массы 30-40 г, затем постепенно уменьшается, до 10-13 г в 70-90-летнем возрасте. Жировая ткань постепенно замещает функционирующие компоненты тимуса, и к глубокой старости лишь незначительные участки выполняют защитную функцию.

По-видимому, возрастные иммунные расстройства приводят к тому, что общее течение заболеваний у стариков характеризуется тем, что в патологический процесс, как правило, вовлекается не одна, а ряд систем организма, Это неизбежно приводит к приему множества лекарственных средств. Учитывая извращенные детоксицирующие возможности старческого организма, это может обусловить непредсказуемые последствия.

Своеобразными моделями преждевременной эволюции иммунной системы являются синдромы Вернера и Гетчинсона-Гилфорда, при которых происходит ускоренное старение организма.

Синдром Вернера - это наследственная форма кожной атрофии с преждевременным старением, которая обычно начинается после 20 лет. У таких больных уже в юношеском возрасте находят патологические процессы, характерные для лиц старческого возраста: катаракта, атрофия кожных покровов, поседение, облысение, снижение остроты слуха, старческие изменения голоса, ограниченная подвижность суставов, дистрофия ногтей, атрофия мышц. Кроме этого, у больных отмечается отставание в росте, угнетение функции половых желез, сахарный диабет, ранний атеросклероз, высокая частота злокачественных опухолей, снижение интеллекта.

Еще более раннее развитие процессов старения характерно для болезни Гетчинсона-Гилфорда. Патологические процессы развиваются уже с 8-12 мес жизни и к 3 годам налицо все характерные симптомы: карликовый рост, поседение, облысение, пигментация и атрофия кожи, катаракта, глаукома, обменные нарушения. К 5-15 годам появляются признаки сосудистых нарушений, к 18 годам больные обычно погибают.

С возрастом наблюдается прогрессивное угнетение всех звеньев иммунной системы. Так, если максимальный иммунный ответ регистрируется в периоде полового созревания, то в старости он составляет всего лишь 1-2% от молодых. Не все иммунные реакции изменяются в равной степени, некоторые из них длительный срок сохраняются постоянными. Более всего страдает Т-звено иммунитета. По словам американского иммунолога Т. Mейкинодана, «с годами в организме повреждается полицейская функция иммунной системы», что в первую очередь связано с возрастной инволюцией вилочковой железы, начинающейся с 15-20 лет и сопровождающейся уменьшением его массы, ослаблением функции и синтеза регуляторных факторов, что приводит к закономерному прогрессивному подавлению тимузависи-

мого звена иммунитета. Указанные процессы связаны с уменьшением количества стволовых клеток и некоторой дефективностью их функционирования (снижение способности к миграции из костного мозга в центральные органы иммунной системы, большая чувствительность к ионизирующей радиации и т.д.). Одновременно снижается содержание Т- лимфоцитов. Также несколько затормаживается вступление старых клеток в митотический цикл. Изменяется соотношение регуляторных субпопуляций лимфоцитов. Уменьшается количество CD8-лимфоцитов (по другим данным оно несколько повышается) и нормальное или увеличенное - CD4-клеток. Все эти нарушения происходят на фоне общей лимфопении. Общее содержание лимфоцитов в периферической крови резко падает с 5 млрд/л в раннем возрасте до 2 млрд/л к 20 годам. Затем эти количественные параметры сохраняются в течение последующих 30 лет жизни. С конца четвертого десятилетия число лимфоидных клеток снижается, составляя до 1,5 млрд/л у лиц старше 80 лет. Экспериментальные исследования показали, что взаимодействие Т-клеток, носителей маркера CD4 + и В-лимфоцитов у пожилых лиц происходят значительно хуже, чем у молодых. Эти данные свидетельствуют о том, что и В-звено иммунитета подвергается негативным изменениям: в старческом возрасте наблюдается падение нормальных АТ, включая изогемагглютинины. Известно, что самое низкое их количество наблюдается сразу после рождения, к 5-10 годам оно увеличивается в 15-20 раз, затем медленно снижается и приближается к величинам первого года жизни. Указанное обстоятельство необходимо учитывать при определении групповой принадлежности крови у пожилых лиц.

Особенно страдает первичный иммунный ответ. На вакцинацию вырабатываются низкоавидные АТ класса IgM и лишь вторичная иммунная реакция в старости оказывается более сохранной. Поэтому для формирования полноценного напряженного иммунитета необходимо осуществлять несколько повторных иммунизаций. Если организм был вакцинирован Аг в молодости, то при вакцинации в старческом возрасте нарушение антителообразования может быть небольшим. Парадокс в том, что снижение выраженности иммунного ответа наблюдается на фоне увеличения общего количества иммунных глобулинов.

Факторы неспецифической антиинфекционной резистентности ингибируются меньше. Падает функциональная активность макрофагов, сегментоядерных нейтрофилов и бактерицидность ней-

трофильных гранулоцитов, хотя их общее количество не меняется. Уменьшается активность лизоцима, общая бактерицидность сыворотки крови, образование интерферона, менее выражена воспалительная реакция. Содержание комплемента увеличивается у мужчин на шестом десятке жизни, у женщин - на 10 лет позже, далее происходит его снижение.

Исследование реакции ГЗТ пожилых людей свидетельствует о сниженной реактивности на Аг, с которыми они контактировали в молодости. К этому надо добавить угнетение аллергических реакций третьего типа (иммунокомплексных) и ингибицию синтеза IgE (аллергия первого типа). Вместе с тем снижение барьерной функции кожи и слизистых оболочек способствует более легкой сенсибилизации организма химическими веществами, возбудителями, их токсинами и т.п. Все это увеличивает риск развития в старости бронхиальной астмы.

Совершенно закономерно в пожилом возрасте увеличивается частота индукции аутоиммунных реакций. В основе этого феномена лежит усиление соматических мутаций, ослабление супрессорных механизмов, в результате чего иммунокомпетентные клетки становятся аутоагрессивными. Иногда эти состояния имеют связь с предыдущими патологическими процессами, но чаще индуцируются у совершенно здоровых индивидов. В старческом возрасте выявляются АТ против ДНК, тиреоглобулина, внутреннего фактора слизистой оболочки желудка, клеточных ядер, митохондрий, миофибрилл, клеточных мембран, лимфоцитов, эритроцитов, ткани поджелудочной железы, надпочечников, печени, сердца, мозга. У женщин уровень аутоантител выше, чем у мужчин, но пик их активности приходится на 10 лет позже.

Развитие иммунных расстройств часто происходят на фоне возрастного гормонального дисбаланса - гипотиреоза, диабета, нарушений функции гипофиза, надпочечников или яичек.

На основании этого была сформулирована иммунологическая теория старения: оно начинается с инволюции тимуса, что вызывает увядание иммунитета, вслед за которым наступает старение других органов, которое, возможно, имеет аутоиммунную основу. Этот процесс происходит отчасти в результате подавления супрессорных механизмов и изменения пространственных структур Аг гистосовместимости. Эти Аг с течением времени начинают приобретать элементы чужеродности, запуская губительную для индивида реакцию отторжения.

Таким образом, иммунокомпетентные клетки вилочковой железы оказываются контрольно-часовым механизмом, регулирующим продолжительность жизни. Поэтому долгожители являются иммунологической элитой, у которых инволюция тимуса замедлена.

К этому надо добавить то, что у стариков отмечается снижение содержания низкомолекулярных нуклеиновых кислот и повышается активность нуклеаз. Дефицит нуклеиновых кислот оказывается дополнительным фактором усугубления иммунных расстройств.

К сожалению, пока еще методы коррекции возрастных изменений системы иммунитета не разработаны. В экспериментальных условиях удалось замедлить процессы старения животных при содержании их на рационе с ограниченной энергетической ценностью либо на пище с достаточным количеством калорий, но со сниженным содержанием белка. Другой метод заключается в снижении температуры тела, создании условий для формирования гипоксии определенной степени, как это бывает при проживании в условиях высокогорья. Третий путь представляет собой применение стариками тимусных препаратов, в какой-то степени компенсирующих угасающую функцию вилочковой железы, обогащение рациона низкомолекулярными нуклеиновыми кислотами и другие подходы.

Анатомо-физиологические особенности, резервные возможности Зародыши млекопитающих уже на самых ранних стадиях развития содержат антигены, контролируемые отцовским геномом, чужеродные для материнского организма. В связи с этим можно было бы ожидать проявлений специфического иммунного ответа со стороны иммуной системы матери. Наиболее опасной для плода формой иммунного ответа матери является клеточно-опосредованный иммунный ответ, при котором после распознавания чужеродных антигенов плода материнские Т-лимфоциты (Th1) активируются и начинают продуцировать цитокины (гамма-интерферон, туморнекротизирующий фактор), активирующие цитотоксические клетки - эффекторы (естественные киллеры и цитотоксические лимфоциты CD8 +). В случае развития такой формы клеточно-опосредованного иммунного ответа против чужеродных антигенов плода активированные клетки-эффекторы могли бы проникнуть в организм плода через плаценту и вызвать прерывание беременности. Однако при нормальном течении беременности этого не происходит. Главными факторами, обеспечивающими сохранение беременности, являются изменения гормонального фона в сторону усиленной продукции стероидного гормона - прогестерона, анатомо-физиологические особенности плаценты, продукция фето-плацентарным комплексом биологически активных регуляторных молекул, в том числе - цитокинов, обеспечивающих превалирование механизмов гуморального иммунного ответа иммунной системы матери над клеточно-опосредованным ответом, что приводит к угнетению механизмов клеточно-опосредованного ответа антагонистическими цитокинами.

Беременность женщины протекает на фоне существенных изменений гормонального фона. Начиная с момента оплодотворения яйцеклетки и ее имплантации в эндометрий, активизируется продукция гипоталамического люлиберина - рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона, контролирующего секрецию лютропина - лютеинизирующего гормона гипофиза, который, в свою очередь, инициирует продукцию желтым телом яичника стероидного гормона - прогестерона. Функции гонадотропного лютеинизирующего гормона гипофиза дублирует хорионический гонадотропин, также активирующий продукцию прогестерона желтым телом яичника, причем в организме беременной женщины даже мононуклеары крови продуцируют хорионический гонадотропин (Рис.3-4).

Прогестерон, как и другие половые стероидные гормоны, угнетает многие функции иммунной системы, чем частично обеспечивается торможение иммунного ответа на чужеродные (унаследованные от отца) антигены плода и сохранение беременности. В частности, под влиянием прогестерона лимфоциты беременной женщины начинают продуцировать вместо цитокинов, активирующих иммунный ответ, молекулы, угнетающие пролиферацию лимфоцитов и продукцию активирующих цитокинов естественными киллерами. Прогестерон избирательно активирует продукцию Т-лимфоцитами (Тh2) интерлейкина-4, угнетающего механизмы клеточного иммунного ответа, который мог бы привести к отторжению плода как источника чужеродных антигенов. Прогестерон индуцирует продукцию фактора, блокирующего активность естественных киллеров в синергизме с цитокинами Th2-типа (Рис.3-4).

Препятствием для эффективного иммунного ответа на месте имплантации в матке служит то, что лимфоциты эндометрия отличаются от циркулирующих лимфоцитов крови: их рецепторы не способны распознавать так называемые трансплантационные антигены (антигены гистосовместимости). Ограничение иммунного ответа иммунной системы матери на чужеродные антигены плода обеспечивается сниженным количеством антигенов гистосовместимости на клетках трофобласта и усиленной продукцией молекул, угнетающих активацию лимфоцитов. На ворсинах клеток трофобласта находятся особые антигены гистосовместимости (HLA-G), защищающие плод от литического действия естественных киллеров материнской крови. Даже в геноме эмбриона имеются гены, ответственные за синтез специального белка - фактора ранней беременности, основной функцией которого является снижение активности Т-лимфоцитов и естественных киллеров материнского организма. В период имплантации оплодотворенной яйцеклетки в эндометрий и в последующий период клетками эндометрия и плаценты (трофобласта) и клетками региональных лимфатических узлов синтезируются разные молекулы, сходные по способности так или иначе препятствовать запуску иммунного ответа на чужеродные антигены плода. Нелимфоидными клетками эндометрия и трофобласта продуцируются и цитокины, среди которых особого внимания заслуживают интерлейкин-10 и трансформирующий ростовой фактор бета, которые дублируют функции друг друга в угнетении клеточно-опосредованного иммунного ответа. В эксперименте удавалось предотвратить самопроизвольный выкидыш у мышей путем введения им интерлейкина-10. Все эти молекулы угнетают процессы пролиферации Т-лимфоцитов, функциональную активность лимфоцитов, продукцию активирующих цитокинов, активность цитотоксических Т-лимфоцитов. В циркулирующей крови беременной женщины уменьшена доля активированных Т-лимфоцитов, способных участвовать в клеточном иммунном ответе.

Таким образом предотвращается возможность развития специфического клеточно-опосредованного иммунного ответа со стороны иммунной системы организма матери на чужеродные антигены плода, который мог бы привести к отторжению плода, т.е. к прерыванию беременности. Нормальная беременность характеризуется отсутствием выраженного материнского клеточно-опосредованного иммунитета против чужеродных (отцовских) антигенов плода, что является условием успешного вынашивания плода. При этом гуморальный (антительный) иммунный ответ на инфекционные антигены в организме беременных сохраняется на нормальном уровне. При беременности фетоплацентарные ткани спонтанно секретируют цитокины, угнетающие клеточный иммунный ответ и способствующие гуморальному ответу: интерлейкины 4, 5, 10 и трнсформирующий ростовой фактор бета. Клетки трофобласта на всех стадиях беременности активно продуцируют интерлейкин-10, биологическая активность которого проявляется угнетением клеточного иммунного ответа. Во втором и третьем триместрах беременности в крови у женщин существенно повышено количество лимфоцитов, отвечающих секрецией интерлейкина-4 на контакт с отцовскими лейкоцитами, которые содержат чужеродные антигены, унаследованные плодом. В третьем триместре беременности снижается способность мононуклеаров крови продуцировать интерлейкин-2. Это говорит о развитии в организме беременной специфического иммунного ответа на чужеродные антигены плода, но с перевесом гуморальной формы ответа над клеточной, чем обеспечивается отсутствие материнского клеточно-опосредованного иммунного ответа против чужеродных (отцовских) антигенов плода (Рис.3-5).

Прогрессирование беременности сопровождается также снижением функциональной активности естественных киллеров организма матери, что способствует сохранению плода, поскольку именно этим клеткам отводится роль основных клеток-эффекторов в отторжении плода. Способность угнетать функциональную активность естественных киллеров приписывают молекулам, секретируемым трофобластом. Естественные киллеры, продуцирующие гамма-интерферон, играют роль пусковых клеток при развитиии клеточно-опосредованного иммунного ответа. Угнетение естественных киллеров и снижение продукции гамма-интерферона способствует превалированию дифференцировки Th2, продуцирующих интерлейкин-10, угнетающий клеточно-опосредованный иммунный ответ (Рис.3-5).

Особенностью гуморального иммунного ответа в организме беременной женщины является переключение с продукции цитотоксических иммуноглобулинов подкласса G2 на продукцию нецитотоксических иммуноглобулинов подкласса G1. Тем самым предотвращается возможность развития реакций антитело-зависимой цитотоксичности, направленных на отторжение плода. В защите плода от цитотоксических антител матери имеет значение механизм связывания этих антител на антигенах гистосовместимости трофобласта. При этом трофобласт выполняет роль своеобразного иммуносорбента, защищающего плод от гуморальных факторов агрессии со стороны организма матери. Гистонесовместимость организмов матери и плода может привести к выработке в организме матери так называемых “блокирующих” антител, которые могут способствовать благоприятному развитию беременности, препятствуя созреванию цитотоксических лимфоцитов за счет блокирования антигенов на поверхности клеток.

Трофобласт устойчив к иммуноагрессии со стороны иммунной системы организма матери за счет присутствия на поверхности клеток трофобласта ингибиторов системы комплемента. Такие молекулы ингибируют активность любых компонентов комплемента, откладывающихся на мембранах плода. Этим исключается возможность цитотоксических последствий активации системы комплемента под влиянием комплексов антител с антигенами и комплемент - опосредованного повреждения трофобласта. Клетки трофобласта отличаются от всех других клеток организма пониженным содержанием антигенов гистосовместимости. Трофобласт дополнительно защищает плод от проникновения активированных материнских лейкоцитов благодаря способности связывать активированные лимфоциты и индуцировать в этих клетках программированную гибель - апоптоз.

Надежность иммунологической системы поддержания беременности обеспечивается дублированием факторов и воздействий, ограничивающих возможности развития клеточно-опосредованного иммунного ответа иммунной системы организма матери на чужеродные (отцовские) антигены плода (Табл.3-1). К числу внутренних резервов фето-плацентарного комплекса можно отнести способность вырабатывать регулирующие иммунный ответ молекулы, в том числе цитокины, присущая многим клеткам: нелимфоидным клеткам плода, трофобласта, эндометрия, и иммунокомпетентным клеткам региональных лимфоузлов. В гормональной цепочке, способствующей сохранности плода, также прослеживается принцип функционального дублирования: функция инициации синтеза прогестерона дублируется гонадотропным (лютеинизирующим) гормоном гипофиза и хорионическим гонадотропином.

Вместе с тем, защитные функции иммунной системы беременной женщины, обусловленные синтезом антител, не только не снижаются, но даже активизируются в отношении патогенных бактерий. Физиологическая беременность сопровождается компенсаторным увеличением количества активированных моноцитов в периферической крови, что в сочетании с продукцией специфических антител обеспечивает высокий уровень антибактериальной защиты. Хуже обстоит дело с противовирусной и противогрибковой защитой организма беременной, т.к. для защиты от вирусов и грибов необходимы механизмы клеточно-опосредованного иммунного ответа, которые при беременности резко ослаблены.

Плацента выполняет роль своеобразного фильтра, с одной стороны, препятствующего свободному транспорту антигенов, антител, клеток, а, с другой стороны, обеспечивающего прохождение из кровотока матери в кровоток плода специфических антител класса IgG, т.е. создание пассивного иммунитета плода, призванного защищать новорожденного ребенка в течение первых 3 - 4 месцев жизни.

Таблица3-1.

Иммунологические механизмы, влияющие на сохранение беременности

С началом функционирования кровообращения в фетоплацентарном комплексе у плода создается пассивный иммунитет за счет прямого трансплацентарного перехода материнских антител иммуноглобулинов G в кровоток плода. Проникновение иммуноглобулинов G через трофобласт связано с их способностью соединяться с Fc - рецепторами на внешней мембране трофобласта, что защищает молекулы IgG от разрушения лизосомальными ферментами в процессе пиноцитоза.

Факторы риска. К нарушению нормальных иммунологических взаимоотношений организма матери и плода и к прерыванию (невынашиванию) беременности приводят различные эндогенные и экзогенные факторы, которые рассматриваются как факторы риска: генетические дефекты, нейроэндокринная патология, различные заболевания матери, травмы, осложнения беременности и, в особенности, инфекционные заболевания матери. В большинстве случаев прерывания беременности (31%) оно наступает вскоре после имплантации. Причинами могут быть генетические дефекты (3 - 7% случаев), анатомические аномалии репродуктивного тракта, эндокринные нарушения, инфекции и др. Но в подавляющем большинстве случаев (60 - 70%) “необъяснимых” самопроизвольных абортов выявляется роль иммунологических факторов в их патогенезе.

Действие многих из перечисленных факторов риска (Табл.3-2) реализуется с участием иммунологических механизмов, включающихся под влиянием этих факторов и приводящих в конечном итоге к прерыванию беременности. Те же факторы риска могут привести к перинатальной патологии ребенка в случае благополучного завершения беременности родами.

Таблица.3-2

Факторы риска, влияющие на иммунную систему женщины и плода

в период беременности

Вирусные инфекции вызывают у беременных женщин активацию естественных киллеров, которая способствует самопроизвольному прерыванию беременности. У женщин, в анамнезе которых повторяются невынашивания беременности, в крови повышено количество естественных киллеров, проявляющих повышенную цитотоксическую активность.

Бактериальные инфекции нарушают характерные для беременных женщин свойства макрофагов. Под влиянием бактериального липополисахарида макрофаги начинают усиленно продуцировать и секретировать провоспалительные цитокины (интерлейкин-1, туморнекротизирующий фактор-альфа), усиливающие синтез простагландина Е2 амниотическими клетками, клетками хориона. В случаях избыточного синтеза простагландин Е2 вызывает сокращение гладкой мускулатуры матки, являясь одним из важных звеньев в развитии преждевременных родов. В пользу этого свидетельствует тот факт, что у беременных с клиническими признаками невынашивания и инфекции уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке крови существенно повышен.

В случаях самопроизвольного аборта в тканях плаценты существенно повышено содержание гамма-интерферона, туморнекротизирующего фактора, интерлейкина-2 по сравнению с их содержанием в плаценте при нормальной беременности. Мононуклеары периферической крови женщин, имеющих в анамнезе самопроизвольные аборты, реагируют усиленной пролиферацией и продукцией цитотоксических цитокинов на контакт с экстрагированными из трофобласта антигенами. У подавляющего большинства этих женщин в культурах мононуклеаров крови выявлена продукция цитокинов Th1 - типа(гамма-интерферона и туморнекротизирующего фактора), в то время как у здоровых женщин контрольной группы мононуклеары в тех же условиях продуцировали преимущественно цитокин типа Th2 - интерлейкин-10. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что иммуный ответ Th2 - типа является естественным ответом на антигены трофобласта, а развитие иммунного ответа Th1 - типа представляет собой отклонение от нормы и может вести к прерывнию беременности.

Среди факторов риска, влияющих на иммунную систему беременной женщины, важное место занимают осложнения беременности , а среди них - преэклампсия, которая ассоциирована с нарушениями плацентации и дисфункциями эндотелиальных клеток, с активацией Т-клеток, естественных киллеров, нейтрофилов, с усилением продукции цитокинов Th1-типа. Нарушение иммунорегуляции в организме беременной женщины предшествует клиническим признакам преэклампсии: уровни интерлейкина-2 и туморнекротизирующего фактора альфа повышены в первом триместре в сыворотке крови беременных женщин, у которых через 28 недель развивается преэклампсия. У женщин с клиническими признаками преэклампсии уровень интерлейкина-4 в крови повышен в большей степени, чем при физиологическом течении беременности.

Фактором риска, влияющим на иммунную систему, является для беременной женщины любой стресс , который влияет не только на ее иммунную систему, но и на иммунную систему плода. Рождение недоношенного, маловесного ребенка после стресса, перенесенного матерью, служит причиной дополнительного стресса для матери, у которой в этом случае проявляются признаки иммунодефицита. Стресс связан с повышением уровня эндогенных кортикостероидов, которые в организме беременной могут выступить в качестве антагонистов половых стероидов и нарушать гормональное равновесие, благоприятное для сохранения беременности.. Стресс может быть одной из причин повышения количества естественных киллеров и их активации., что ведет к прерыванию беременности. В результате длительного воздействия очень громких звуков в период беременности у новорожденных развивается иммунодефицитное состояние с клеточными и гуморальными дефектами, с неспособностью к антительному ответу на инфекцию.

Факторами риска для беременных женщин являются вредные привычки: курение и алкоголизм , которые влияют на их иммунную систему, на качество грудного молока и на иммунную систему плода. В частности, прием алкоголя во время беременности приводит к накоплению в крови и в грудном молоке провоспалительного цитокина интерлейкина-8, что способствует развитию мастита. Пренатальное воздействие алкоголя отражается на гормональном и иммунном статусе новорожденных, меняется характер ответа на стресс, снижается продукция АКТГ в ответ на провоспалительные цитокины, снижается способность отвечать лихорадкой на повышение уровня интерлейкина-1, параллельно снижается резистентность новорожденного к инфекциям.

Прием наркотиков в период беременности чреват развитием иммунодефицитов у новорожденных. В частности, прием кокаина во время беременности снижает продукцию иммуноглобулина G и продукцию цитокинов лимфоцитами новорожденного. Соответственно у такого новорожденного ребенка снижен и гуморальный и клеточный иммунный ответ и снижена противоинфекционная защита.

Пренатальный контакт плода с аллергенами, вдыхаемыми матерью , приводит к соответствующей перестройке его иммунной системы.. При наличии генетической предрасположенности к аллергии, т.е. при наличии аллергии хотя бы у одного из родителей, пренатальный контакт плода, начиная с 22 недель, с вдыхаемыми матерью аллергенами может привести к раннему развитию у него аллергического заболевания, например, бронхиальной астмы. В течение первых 6 месяцев жизни в крови ребенка обнаруживаются материнские иммуноглобулины G против пыльцовых аллергенов, а позднее в организме ребенка вырабатываются собственные антитела, относящиеся преимущественно к иммуноглобулинам G1 субкласса. Таким образом, вдыхаемые аллергены становятся факторами риска не только для матери, но и для ребенка во внутриутробном периоде его развития.

Недостаточность питания представляет наибольшую опасность для незрелой иммунной системы плода на ранних стадиях онтогенеза. Белково-энергетическое голодание беременной женщины приводит к развитию иммунодефицитов как у матери, так и у плода. У недоношенных маловесных новорожденных детей с гипотрофией, у которых вес не соответствует сроку беременности, стойко снижено количество Т-лимфоцитов, длительно сохраняются дефекты клеточного иммунитета и отставание в синтезе собственных иммуноглобулинов. В отличие от них, преждевременно родившиеся дети (нормотрофики) с весом, соответствующим сроку беременности, имели слабо выраженные и нестойкие иммунологические дефекты только в течение первых трех месяцев жизни.

Предупреждение невынашивания беременности направлено на нормализацию иммунологических взаимоотношений в системе мать - плод. Поскольку ведущим этиологическим фактором невынашивания являются инфекции, перенесенные в период беременности, предупреждение невынашивания включает профилактику и эффективное лечением таких инфекций. В качестве меры профилактики вирусных инфекций у беременных женщин (краснуха, цитомегаловирусная инфекция, герпес и др.) используется предварительная вакцинация соответствующими вакцинами до беременности в случаях выявления среди женщин детородного возраста серонегативных лиц, не имеющих соответствующих специфических антител.

При лечении бактериальных инфекций, выявленных в половой сфере женщины, рекомендуется использовать не только антибактериальные, но и антипростагландиновые препараты для подавления воспаления, сопряженного с повышением уровня провоспалительных цитокинов в эндометрии, что может препятствовать имплантации.

При лечении бесплодия введение женщинам препарата хорионического гонадотропина для гормональной коррекции влечет за собой и иммунокоррекцию, т.к. половые гормоны непосредственно контролируют основные иммунологические механизмы, ответственные за поддержание беременности.

При иммунотерапии невынашивания беременности применяется иммунизация женщины лейкоцитами мужа, содержащими его антигены, часть из которых наследует ребенок. Такая иммунизация вызывает в организме беременной женщины преимущественно гуморальный иммунный ответ с дифференцировкой Th2, что благоприятствует сохранению беременности.

К числу эффективных мер профилактики невынашивания относится диспансерное наблюдение за беременными, всестороннее, в том числе и иммунологическое их обследование для своевременного принятия медицинских мер профилактики, разъяснительная работа с беременными женщинами о вреде курения, алкоголя, наркотиков, неконтролируемого приема лекарственных препаратов, о рациональном питании и образе жизни в период беременности, о том, как сказываются на иммунной системе ребенка любые неблагоприятные пренатальные воздействия.

Поскольку широкое распространение получил метод экстракорпорального оплодотворения для решения проблем бесплодия, профилактика невынашивания в этом случае осложняется необходимостью предшествующей высокой гормональной нагрузки организма женщины. При этом особое значение приобретает предварительная специфическая иммунопрофилактика и иммунотерапия вирусных инфекций (герпеса, цитомегаловирусной инфекции) путем вакцинации обоих потенциальных родителей или путем введения им препаратов противовирусных иммуноглобулинов.

Среди различных подходов к решению задачи контрацепции разрабатываются методы антифертильной вакцинации женщин, преследующей цель вызвать в организме женщины иммунный ответ, препятствующий имплантации или способствующий отторжению нежелательного плода. С этой целью возможна вакцинация против антигенов: спермы, яйцеклетки, зиготы или гормонов беременности. Иммунизация женщины антигенами спермы приводит к накоплению в организме женщины антител, иммобилизирующих сперматозоиды. Перспективными кандидатами в антигены для создания контрацептивных вакцин считаются: релизинг-фактор лютеинизирующего гормона, так как антитела против него будут блокировать секрецию лютеинизирующего гормона, который необходим для созревания яйцеклеток из ооцитов. В случае вакцинации против прогестерона, блокирующие его антитела будут препятствовать поддержанию зрелых яйцеклеток в матке. В случае вакцинации против хорионического гонадотропина, блокирующие его антитела будут ингибировать секрецию прогестерона желтым телом, необходимую для поддержания зрелых яйцеклеток в матке. В любом из вариантов вакцинация должна вызвать иммунный ответ, подавляющий функции гормонов, необходимых для поддержания беременности.

Развитие аллогенного плода в утробе матери обеспечивается слаженной деятельностью гормонов репродуктивного назначения и одновременно иммуномодулирующего действия, а также супрессорных факторов, обеспечивающих сугубо локальный иммунологический комфорт плоду. Наряду с этим эмбрион воздвигает вокруг себя иммунофиль- трационные и детоксикационные приспособления, которые не имеют искусственных аналогов. Транспорт зиготы в матке происходит в иммуносупрессорной среде, вклад в которую вносят сперматозоиды, бластоцистная жидкость, фактор ранней беременности.

При беременности в матке матери, а также в иммунной системе матери и плода происходят морфологические и функциональные изменения, в первую треть беременности направленные преимущественно на создание благоприятного фона для имплантации зародыша, роста и созревания плаценты, а также органогенеза плода (см. также ч. 2 «Физиология беременности*).

В самые ранние сроки после оплодотворения зигота начинает вырабатывать фактор ранней беременности («первый сигнал беременности»), регулирующий процесс имплантации бластоцисты. Фактор ранней беременности (ФРБ) является специфической для беременности иммуно- супрессивной субстанцией; его продукция определяет развитие гормональных функций плаценты. ФРБ тормозит распознавание лимфоцитами оплодотворенной яйцеклетки как в доимплантационный период (на пути к матке и в матке), так и после внедрения бластоцисты в слизистую оболочку матки. Он обладает свойством ингибировать иммунные реакции, способствует синтезу блокирующих антител, накоплению супрессорных лимфоцитов в зоне имплантации бластоцисты, модулирует иммуносупрессивное действие плацентарных гормонов.

При погружении эмбриона в глубь слизистой оболочки матки после рассасывания защитной прозрачной оболочки защитную функцию начинает выполнять сначала трофобласт, а затем плацента. Плацента, с одной стороны, объединяет организмы матери и плода, а с другой - в определенной мере разобщает эти иммунологически несовместимые организмы, препятствуя взаимному проникновению клеток, в том числе иммунокомпетентных, и макромолекул, и фагоцитирует клетки и неклеточные фрагменты тканей материнского и плодного происхождения.

Таким образом, можно считать обоснованным сложившееся мнение большинства ученых о выраженности HLA- антигенов, представленных с различной степенью интенсивности на ранних стадиях развивающегося эмбриона и плаценты. Доказана не только экспрессия антигенов, но и их способность развивать полноценный трансплантационный иммунитет. При беременности большое значение имеет наличие или отсутствие выраженности HLA-антигенов отцовского происхождения на сформировавшейся плаценте. В течение последних лет интенсивно ведутся исследования с целью определения антигенов HLA-системы на тканях плаценты и особенно на клетках трофобласта. Последнее обусловлено тем, что слой трофобластических клеток, являясь пограничным, контактирует с системой материнского кровообращения и тканями непосредственно. Именно синцитиотрофобласт и децидуальная ткань образуют межуточное пространство - так называемую интерфазу , которой придается большое значение в локальном взаимодействии материнских и плодовых факторов как стимулирующих, так и супрессирующих. Считается, что в интерфазе определяются высокие концентрации гормонов, продуцируемых плацентой и трофоблас- том, способные вызвать супрессирующий эффект на развитие иммунных реакций. Предполагается реализация других супрессирующих факторов (блокирующие антитела, супрессорные клетки, белки зоны беременности), которые рассматриваются в качестве комплекса физиологических им- мунорегуляторных механизмов при нормально протекающей беременности.

Вопрос о наличии или отсутствии HLA-антигенов на клетках трофобласта представляет особый интерес для объяснения столь длительной выживаемости плода, несмотря на его гистонесовместимость с матерью. Дискуссия о наличии HLA-антигенов на трофобластических клетках позволила суммировать ряд основных фактов:

• 1. Отсутствие выраженности антигенов гистосовмес * имо- сти на клетках синцитио- и цитотрофобласта доказывается очень убедительными феноменами: эктопическая беременность длительное время нормально развивается даже в пре- сенсибиливированном организме, причем отторжение, как правило, не связано с иммунологическими механизмами, имплантаты трофобласта не отторгаются организмом реципиента. В условиях in vivo отсутствие антигенов на клетках трофобласта в 1960-х гг. подтверждено многочисленными исследованиями. Наиболее полно эти вопросы освещены в последние годы. Показано отсутствие HLA и тесно связанного с ними р2-микроглобулина в зрелых и незрелых плацентах и их наличие в стромальных и эндотелиальных клетках внутри хориальных ворсин.
• 2. Убедительным доказательством экспрессии HLA-генов на трофобласте являются данные, полученные при изучении пузырного заноса, представленного лишь клеткам трофобласта. В организме при этом тестируются анти HLA антитела к антигенам локусов А, В, С и DR. Применение высокочувствительных методов с использованием радиоактивной метки и радиоавтографии позволило некоторым авторам показать значительные уровни H-2-антигенов обоих родительских генотипов на клетках трофобласта и определить также увеличение их плотности, коррелирующей с развитием беременности. Имеется мнение о выраженности HLA-антигенов на трофобластических клетках, однако отмечается их низкая плотность, с чем связывается отсутствие антигенозависимых иммунных реакций.

Серия исследований последних лет достаточно убедительно доказывает наличие замаскированных антигенов гистосовместимости на клетках трофобласта. Некоторые исследователи связывают маскировку антигенов с мукопротеина- ми и сиаловыми кислотами. Считается, что перицеллюлярный слой сиаломуцина не только маскирует аллоантигены отцовского происхождения, но свободными карбоксильными группами может создавать высокий отрицательный заряд на клетках трофобласта, в силу чего отрицательно заряженные материнские лимфоциты отталкиваются. Обработка ней- раминидазой повышает иммуногенность трофобласта. Предполагается, что такие субстанции, как антитела, иммунные комплексы, фибриноид и другие, могут маскировать антигены трофобластических клеток.

Хотелось бы обратить внимание на группу слабых антигенов гистосовместимости у которые также экспрессируются на мембране эмбриональных клеток с еще более ранних сроков предимплантационного периода (на стадии 1-3 клеток), чем антигены сильных локусов. Показана иммуногенность слабых антигенов гистосовместимости, приводящая к развитию иммунной реакции реципиента при трансплантации ему эмбриона, отличающегося по указанным антигенам.

Имеются данные о значимости при беременности органоспецифических антигенов. Они, как правило, используются в иммунодиагностических реакциях (экстракты из плаценты, сперматозоидов, почек, печени и т. д.). Трудно в этом случае определить, с какими аллоантигенами реагируют материнские антитела или сенсибилизированные лимфо иты. В некоторых случаях исследования проводятся с выделением антигена в чистом виде. В качестве примера может служить выделенный в чистом виде мембранный трофобластический антиген, который обнаруживается в крови здоровых беременных женщин. Следовательно, обладая Rh-, АВО-, HLA-, органо- и тканеспецифическими антигенами отцовского происхождения, эмбрион является потенциальным индуктором для развития выраженного иммунного ответа материнского организма в случае проникновения их в циркуляторное русло матери.

К обсуждаемым проблемам тесно примыкают иммуноэмбриолог: ческие вопросы, волнующие теоретическую и практическую мед: цину,- иммунобиологические взаимоотношения плода и органи ма женщины-матери. Медицина и эмбриология не могут полность объяснить ряд явлений. Почему в периоде внутриутробного ра вития и особенно на ранних стадиях развития зародыша челове* происходит гибель очень большого числа зародышей? С каких! факторами связаны ненаследственные заболевания и ранняя пос натальная гибель детей?
Среди различных факторов, обусловливающих указанные явл ния, большое внимание исследователей приковано к антигеннс реактивности. Каждый человек и каждое млекопитающее живо ное уникальны: в составе" клеток и тканей организма имеете огромное чцело различных антигенов. Относительное исключен* составляют близнецы. Также установлено, что антигенный состг клеток и тканей эмбрионов характеризуется огромным разнообр зием. Мать и эмбрион отличаются своими изоантигенами. Все т что сказано о значении антигенной реактивноти в явлениях н совместимости тканей при трансплантации, казалось бы, долж* относиться и ко взаимоотношению материнского организма и з, родыша. Однако в большинстве случаев взаимоотношения эти i перерастают в патологические процессы.
Таким образом, после имплантации бластоцисты и установл ния плацентарной связи плода и матери беременность продолж, ется, несмотря на то, что зародыш в антигенном отношении чуж роден материнскому организму. Почему «гомотрансплантат «паразит»-зародыш не отторгается? Па эти очень важные вопр сы при современном состоянии знаний ответить нельзя, гипотез а существует много.
В первые месяцы развития в крови зародыша человека мог; формироваться групповые и типовые антигенные факторы, сред них резус-фактор. Эритроциты большинства людей агглютинир ются сывороткой крови кроликов, иммунизированных кровь обезьян макака-резус, но эритроциты некоторых людей не аггл* тинируются. Резус-фактором называется антиген, ответственнь за выработку антител (при иммунизации кролика) и вызывающий агглютинацию эритроцитов у человека и обезьян. Обладающих этим антигеном называют резус-положительными (Rh+), а не обладающих - резус-отрицательными (Rh-). Резус-фактор определяется доминантным геном Rh, а отсутствие его - рецессивным геном rh. У 85% людей содержится этот фактор; их называют резус-положительными. У 15% людей этого фактора нет; их называют резус-отрицательными.
В чем суть болезни? Предположим, что эмбрион гетерозиготен по резус-фактору, он обладает способностью вырабатывать антиген, который через плаценту попадает в кровь матери. В крови резус-отрицательной матери против антигенов резус-положитель- ного эмбриона (унаследовавшего Rh+ от отца) вырабатываются антитела. Антитела, попадая в кровь эмбриона, вызывают у него частичную агглютинацию эритроцитов, что обусловливает анемию у ребенка.
Далеко не в ста процентах случаев происходит катастрофа вследствие несовместимости. Как правило, в случае Rh-несовместимости первый ребенок рождается нормальным, так как антитела у матери или не образуются, или титр их низкий. С каждой последующей беременностью может возрастать сенсибилизация матери, тем самым опасность выработки антител возрастает, а значит, и опасность для развития плода. Но сенсибилизация может не состояться. Выяснено к тому же, что не во всех случаях Rh-фактор отца передается ребенку. Если отец гомозиготен по Rh-фактору, то в этом случае все дети будут резус-положительными и вероятность гибели зародыша окажется наибольшей.
Существует мнение, что мать и плод постоянно находятся в состоянии взаимно иммунологической несовместимости. Зародыш, согласно этому взгляду, можно рассматривать как гомотрансплантат. Это созвучно очень смелой, крайне спорной идее, высказанной Б. А. Фаусеком. Он предполагал, что в ходе эволюции внутриутробного развития между организмом матери и зародышем создавались условия, характерные для явления паразитизма, и зародыш может быть уподоблен паразиту.
Как бы то ни было, действительно антигенная характеристика тканей зародыша и материнских тканей может оказаться существенно различной. Иммунологические реакции, возникающие в организме женщины (выработка антител, воспалительные процессы), могут оказаться факторами, приводящими к гибели яйцевые клетки и зародыш на стадии бластоцисты, приводить к самопроизвольному аборту, мертворождению или к возникновению гемолитической болезни и к другим заболеваниям.
Отмечено, что иммунная реакция на антигены, содержащиеся в тканях зародыша и плаценты, может обусловить развитие у беременной женщины заболевания токсикозом. Эти явления можно объяснить, если принять во внимание установленные факты о проницаемости плаценты как для клеточных элементов крови плод, так и для антител, содержащихся в материнской крови. Однак указанные патологические проявления иммунологической несlt; вместимости организма матери и плода - редкие исключения, они неизмеримо более редки, чем явления несовместимости ткане и органов при пересадках. Это требует своего объяснения, кг ковое и дается исследователями в виде различных гипотез. Tai думают, что во время беременности, в связи с изменением де5 тельности желез внутренней секреции, снижается иммунология! ская реактивность женского организма. Предполагают, что у мг теринского организма вырабатывается в связи с беременность] толерантное состояние в отношении антигенов тканей зародыш и он становится «ареактивным». Многие исследователи решающе значение придают барьерной функции плаценты и плодных обе лочек. Считают, что плацента - прочная перегородка между мг терью и плодом. Это, однако, противоречит ряду фактов. Некс торые иммунологи думают, что ткани плаценты могут избирателг но пропускать совместимые и задерживать несовместимы изоантитела материнской крови. Высказываются предположени и о том, что защита матери от антигенов плода и защита плод от антигенов матери обеспечивается благодаря антигенной нег тральности тканей плаценты.
Более детальное ознакомление с этими важными медико-эмС риологическими вопросами не входит в задачу общей эмбриолс гии. Л. С. Волкова (1970) на основе исследований пришла кслс дующему заключению. Несмотря на то, что между плодом материнским организмом, по-видимому, во всех случаях беремег ности происходит двусторонняя иммунологическая реакция и зг родыш может быть уподоблен гомотрансплантату, он, как правг ло, выживает во «враждебном» материнском организме. Сред многих причин выживаемости, вероятно, большое значение имее то, что клетки трофобласта, непосредственно контактирующи с материнскими тканями, вероятно, не имеют чужеродных дл материнских тканей антигенов. Между матерью и плодом пре исходит постоянный обмен клеточных элементов в незначителг ных количествах, что вызывает возникновение толерантности к не совместимым антигенам.
Изучая взаимодействие иммунологических факторов органи: ма матери, плода, плаценты, плодных оболочек и околоплодно жидкости, автор пришла к убеждению, что нормальное эмбрис нальное развитие обеспечивается своеобразной регуляцией кол! чества несовместимых элементов (изоантигенов, изоантител) кре ви матери и плода. Возможность такой регуляции обусловлен различной антигенной дифференцировкой пограничных межд матерью и плодом тканей и жидкостей и благодаря наличи] в околоплодных вЪдах большого количества групповых антигено] способных нейтрализовать антитела материнской крови.

При беременности, осложненной резус-сенсибилизацией или возникновением позднего токсикоза, групповая дифференцировка тканей плаценты, плодных оболочек и околоплодной жидкости нарушается: в них устанавливается «смешение» антигенных факторов, принадлежащих матери и плоду, или «исчезают» антигены, свойственные этим тканям и жидкостям. Эти изменения создают условия для более свободного проникновения к плоду материнских антител и для развития у него гемолитического заболевания.

Причина отравления вод океана.

Американские ученые из штата Мичиган полагают, что в качестве главной причины отравления вод Мирового океана ртутью являются бактерии.

Секрет выживания лягушек.

Американским ученым удалось выяснить, как лягушкам удается продолжать жить даже после глубокой заморозки.

Секрет долголетия ночницы.

Биологи уже давно считают, что продолжительность жизни животного определяется очень просто: чем оно больше, тем дольше живет.

Взаимоотношение материнского организма и плода

Страница 1

В настоящее время в результате исследований акушеров-гинекологов, эмбриологов, эндокринологов, иммунологов и других специалистов создана стройная теория функциональной системы мать - плод, имеющая очень большое значение для самой широкой акушерской практики. Обоснование и развитие этой концепции дало возможность с новых позиций оценить все те многообразные изменения, которые происходят в организме матери и плода при физиологически протекающей беременности.

В результате многочисленных теоретических и клинических исследований было установлено, что изменения состояния матери во время беременности активно влияют на развитие плода. В свою очередь состояние плода также небезразлично для матери. Доказано, что плод не является чем-то пассивным, как это считали ранее. От плода в различные периоды внутриутробного развития исходят многочисленные сигналы, посылаемые через различные системы его организма, которые воспринимаются соответствующими системами матери и под влиянием которых изменяется деятельность многих органов и функциональных систем материнского организма. Все это позволило обосновать стройную теорию о существовании во время беременности многозвеньевой системы мать - плод.

Что же в настоящее время понимают под функциональной системой мать - плод? Согласно мнению большинства учёных, система мать - плод является совокупностью двух, самостоятельных организмов, объединенных общей целью обеспечения правильного, физиологического развития плода. Действительно, конечным результатом физиологически протекающей беременности является рождение здорового ребенка. Поэтому вся деятельность организма женщины во время беременности должна быть направлена на максимальное обеспечение нормального развития плода и поддержание необходимых условий, обеспечивающих развитие плода по заданному генетическому плану.

Основным звеном, связывающим плод с матерью, является плацента. Однако этот орган, имеющий как материнское, так и плодовое происхождение, не имеет значения самостоятельной системы. И мать, и плод на определенной стадии развития могут существовать независимо от плаценты, однако плацента не может существовать вне системы мать - плод. Поэтому не совсем правы те ученые, которые пытаются говорить о возникновении во время беременности функциональной системы мать - плацента - плод.

Для того чтобы более наглядно представить себе, как функционирует во время беременности система мать - плод, необходимо отдельно рассмотреть важнейшие элементы этой системы применительно к организму как матери, так и плода и проследить, каким образом происходит взаимное влияние функциональных систем матери и соответствующих систем плода.

Ведущее значение в осуществлении восприятий импульсов, поступающих в материнский организм от плода, принадлежит нервной системе; При беременности нервные окончания матки (рецепторы) первыми начинают реагировать на многочисленные раздражения; поступающие от растущего плодного яйца. Уже давно было установлено, что матка содержит большое количество разнообразных нервных рецепторов (хемо-, механо-, баро-, осморецепторы). Раздражение этих рецепторов приводит к изменению деятельности центральной и вегетативной нервной системы матери, направленному на обеспечение правильного развития будущего ребенка.

Наибольшие изменения во время беременности претерпевает центральная нервная система (ЦНС). Начиная со второй половины беременности происходит прогрессирующее усиление тормозного процесса в Коре головного мозга, которое достигает своего максимума к моменту родов. Постоянное поступление в ЦНС импульсов из матки, обусловленных ростом и развитием плодного яйца, приводит к возникновению в коре головного мозга местного очага повышенной возбудимости, вокруг которого образуется поле торможения. Создается так называемая гестационная доминанта (доминанта беременности). Наличие гестационной доминанты клинически проявляется в некотором заторможенном состоянии беременной, преобладании у нее интересов, непосредственно связанных с рождением будущего ребенка.

Возникновение гестационной доминанты способствует правильному течению беременности и развитию плода. При появлении различных стрессовых ситуаций (страх, волнения, сильные переживания и пр.) в ЦНС беременной могут возникать другие очаги стойких возбуждений, что ослабляет действие доминанты беременности. А это в свою очередь нередко приводит к патологическому течению беременности и нарушениям развития плода. Именно поэтому всем беременным женщинам необходимо по возможности создавать оптимальные условия психического поко, я как на работе, так и в домашних условиях.

Наряду с изменениями в ЦНС большие изменения во время беременности происходят в эндокринном аппарате женщины. Как известно, уже в начале беременности хорионический гонадотропин трофобласта начинает тормозить продукцию передней долей гипофиза фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов. В то же время продукция пролактина во время беременности прогрессивно возрастает.