Сильные обезболивающие при онкологии. Между жизнью и болью: обезболивание в онкологии

Инструкция

В 1988 г. Всемирная Организация Здравоохранения представила рекомендованную схему назначения обезболивающих препаратов больным онкологическими заболеваниями. На начальном этапе пациенту назначаются ненаркотические анальгезирующие средства вместе с усиливающими действие обезболивания лекарствами (адъювантами). Если болевой синдром у больного сохраняется, на втором этапе допускается добавление к уже имеющейся обезболивающей терапии слабых опиоидных средств. При усилении боли в дальнейшем могут быть назначены сильные опиоиды, которые называются опиатами и имеют в своем составе морфин . При этом прием ненаркотического анальгетика вместе с адъювантами продолжается. Данный подход является эффективным в 90% случаев.

При классической терапии болевого синдрома назначаются такие обезболивающие и противовоспалительные средства, как «Парацетамол», «Ацетилсалициловая кислота», «Ибупрофен», «Напроксен», «Индометацин», «Диклофенак», «Мелоксикам», «Пироксикам», «Лорноксикам» и т.п. Данные средства эффективны при устранении слабых и умеренных болей. Недостатком применения данных средств является возможность появления осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта.

Для уменьшения количества и интенсивности побочных эффектов, а также усиления воздействия анальгетиков назначаются препараты-адъюванты (антидепрессанты, противовоспалительные средства, глюкокортикоидные лекарства и т.п.). Среди них можно отметить «Омепразол», «Мизопростол», «Клонидин», «Дексаметазон» и т.п.

Для устранения более серьезной боли назначаются такие опиоидные средства, как «Кодеин», «Трамадол», «Гидрокодон», «Оксикодон». Чаще всего данные препараты применяются вкупе с «Аспирином». При сохранении болевого синдрома после второго этапа врач может выписать наркотические анальгетики, которые могут подавлять интенсивные боли и значительно улучшать качество жизни пациента. Среди данных препаратов отмечают «Морфин», «Бупренорфин», «Фентанил». Данные средства оказывают воздействие на центральную нервную систему, подавляя активность болевого центра и снижая передачу болевого импульса.

«Морфина сульфат» эффективен при подавлении серьезных болей. Длительность его воздействия может составлять 12 часов. Изначально средство назначается в дозировке 30 мг 2 раза в сутки. При необходимости доза увеличивается до 60 мг. «Бупренорфин» имеет меньшее количество побочных эффектов, морфина, однако длительность обезболивания с его применением составляет всего 6-8 часов. «Фентанил» используется для необходимости быстрого обезболивания вкупе с другими средствами. Тем не менее, действие препарата является кратковременным, и после введения «Фентанила» может потребоваться применение других альтернативных средств.

Для цитирования: Верткин А.Л., Тополянский А.В., Гирель О.И. Эффективное обезболивание в онкологии // РМЖ. 2003. №26. С. 1455

МГМСУ им. Н.А. Семашко

Е жегодно в мире от злокачественных опухолей умирает 7 млн. человек, из них более 0,3 млн. - в России. Считается, что около 40% больных с промежуточными стадиями процесса и 60-87% с генерализацией заболевания страдают от болевого синдрома различной выраженности. У значительной части этих пациентов болевой синдром отчетливо проявляется лишь на поздних стадиях заболевания, когда специфическое лечение невозможно. Несмотря на однозначный прогноз, больной нуждается в адекватном обезболивании с целью предотвращения действия боли на физическое, психическое и моральное состояние пациента и как можно более долгого сохранения его социальной активности.

Боль у онкологического больного может быть обусловлена непосредственным распространением опухоли (75% случаев), противоопухолевым лечением (20% случаев), в остальных случаях она вообще не связана с опухолевым процессом или противоопухолевым лечением. К настоящему времени достигнут значительный прогресс в обезболивании онкологических больных, однако даже на терминальной стадии они нередко не получают адекватной помощи.

Трудности ведения этих пациентов обусловлены сложностью оценки боли, нежеланием больных принимать обезболивающие препараты, недостаточной доступностью наркотических анальгетиков, а также отсутствием у медицинских работников навыков по купированию болевого синдрома у онкологических больных. Пациенты, находящиеся на амбулаторном лечении, нуждаются в постоянном контроле для коррекции обезболивающей терапии, профилактики и устранения побочных эффектов анальгетиков. В каждом конкретном случае должны определяться и, при необходимости, корректироваться оптимальные дозы препаратов и интервалы между их введением, обеспечивающие стабильное, непрерывное обезболивание.

Фармакотерапию нарастающего хронического болевого синдрома начинают с ненаркотических анальгетиков и переходят, при необходимости, сначала к слабым, а затем к сильным опиатам по трехступенчатой схеме , рекомендованной Комитетом экспертов ВОЗ в 1988 г.:

1. Ненаркотический анальгетик + адъювантные средства.

2. Слабый опиоид типа кодеина + ненаркотический анальгетик + адъювантные средства.

3. Сильный опиоид (опиаты) группы морфина + ненарктотический анальгетик + адъювантные средства.

Известно, что использование 3-х ступенчатой схемы ВОЗ позволяет достигнуть удовлетворительного обезболивания у 90% пациентов (Enting R.H. et al., 2001). Болевой синдром малой или умеренной интенсивности обычно устраняется ненаркотическими анальгетиками и их комбинацией с адъювантными средствами, в то время как для купирования сильной и нестерпимой боли используют наркотические анальгетики.

При проведении обезболивающей терапии важно соблюдение следующих основных принципов:

1. Дозу анальгетика подбирают индивидуально в зависимости от интенсивности и характера болевого синдрома, добиваясь устранения или значительного облегчения боли.

2. Назначать анальгетики строго «по часам», а не «по требованию», вводя очередную дозу препарата до прекращения действия предыдущей для предупреждения появления боли.

3. Анальгетики применяют «по восходящей», то есть от максимальной дозы слабодействующего опиата к минимальной дозе сильнодействующего.

4. Предпочтительно применение препаратов внутрь, использование подъязычных и защечных таблеток, капель, свечей, пластыря (фентанил).

Лечение начинают с применения ненаркотических анальгетиков . Применяют анальгетики-антипиретики (парацетамол) и нестероидные противовоспалительные средства (НПВП) - салицилаты (ацетилсалициловая кислота), производные пропионовой кислоты (ибупрофен, напроксен), производные индол/инден уксусных кислот (индометацин, диклофенак), оксикамы (пироксикам, мелоксикам, лорноксикам) и др. (Ladner E. et al., 2000). Ненаркотические анальгетики действуют путем подавления синтеза простагландинов; при их использовании имеется потолок анальгезии - максимальная доза, при превышении которой не происходит усиления анальгезирующего эффекта. Препараты используются для устранения легкой боли, а также в комбинации с наркотическими анальгетиками при умеренной и сильной боли. НПВП особенно эффективны при боли, вызванной метастазами в кости. У пациентов с высоким риском осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (возраст старше 65 лет, заболевания желудочно-кишечного тракта в анамнезе, сочетанный прием НПВП и глюкокортикоидов и др.) применяют мизопростол в дозе 200 мг 2-3 раза в сутки или омепразол в дозе 20 мг в сутки.

К адъювантным средствам относят препараты, обладающие собственными полезными эффектами (антидепрессанты, глюкокортикоиды, противовоспалительные средства), препараты, корректирующие побочные эффекты наркотических анальгетиков (например, нейролептики при тошноте и рвоте), усиливающие их анальгетическое действие - например, клонидин, антагонисты кальция (Goldstein F.J. 2002, Mercadante S. et al., 2001). Эти лекарственные средства назначают по показаниям: в частности, трициклические антидепрессанты и антиконвульсанты показаны при нейропатической боли, дексаметазон - при повышенном внутричерепном давлении, боли в костях, прорастании или сдавлении нервов, компрессии спинного мозга, растяжении капсулы печени. Следует, однако, отметить, что эффективность адъювантных средств еще должна быть доказана. Так, Mercadante S. et al. (2002) не выявили влияния амитриптилина на интенсивность болевого синдрома, потребность в наркотических анальгетиках и качество жизни у 16 онкологических пациентов с нейропатической болью.

На второй ступени для устранения нарастающей боли используют слабые опиаты - кодеин, трамадол (разовая доза 50-100 мг каждые 4-6 ч; максимальная суточная доза 400 мг). К преимуществам трамадола относят наличие нескольких лекарственных форм (капсулы, таблетки-ретард, капли, свечи, раствор для инъекций), хорошую переносимость, небольшую по сравнению с кодеином вероятность возникновения запоров, наркологическая безопасность. Применяют также комбинированные препараты, представляющие собой комбинацию слабых опиоидов (кодеин, гидрокодон, оксикодон) с ненаркотическими анальгетиками (ацетилсалициловая кислота). Комбинированные препараты имеют потолочный эффект, привносимый их ненаркотическим компонентом. Прием препаратов осуществляют каждые 4-6 часов.

На третьей ступени лестницы, в случае сильной боли или боли, не отвечающей на предпринимаемые меры, назначают наркотические анальгетики , способные обеспечить эффективную анальгезию, - пропионилфенилэтоксиэтилпиперидин гидрохлорид, морфин, бупренорфин, фентанил. Эти препараты действуют на ЦНС, они активируют антиноцицептивную систему и подавляют передачу болевого импульса.

При использовании нового отечественного анальгетика пропионилфенилэтоксиэтилпиперидин гидрохлорида в виде защечных таблеток эффект развивается через 10-30 минут, продолжительность анальгезии колеблется от 2 до 6 часов. Начальная суточная доза пропионилфенилэтоксиэтилпиперидин гидрохлорида составляет 80-120 мг (4-6 таб.), спустя 2-3 недели ее увеличивают в 1,5-2 раза. Пропионилфенилэтоксиэтилпиперидин гидрохлорид рекомендуют использовать при неэффективности трамадола.

Морфина сульфат позволяет контролировать интенсивную боль в течение 12 часов. Начальную дозу - 30 мг каждые 12 часов - при необходимости увеличивают до 60 мг каждые 12 часов. При переводе с парентерального приема морфина на пероральный прием дозировка должна быть увеличена. Возможно, применение морфина улучшает у онкологических больных не только качество жизни: определенный интерес вызывают результаты исследования Kuraishi Y. (2001), показавшего в эксперименте, что применение морфина не только улучшает качество жизни, но и тормозит рост опухоли и метастазирование.

Бупренорфин - полусинтетический агонист-антагонист опиатных рецепторов превосходит по анальгетической активности морфин, побочные эффекты менее выражены. При сублингвальном приеме действие начинается через 15 минут и достигает максимума к 35-й минуте, продолжительность анальгезии - 6-8 часов, периодичность приема - через 4-6 ч. Побочные эффекты выражены незначительно, особенно если больной не глотает слюну до полного рассасывания таблетки и в начале терапии соблюдает постельный режим в течение 1 часа после приема разовой дозы. Анальгетический эффект не возрастает после достижения суточной дозы свыше 3 мг.

При возникновении боли на фоне проводимой обезболивающей терапии используют быстродействующие анальгетики. Самым быстрым действием по сравнению с другими препаратами для лечения раковых больных с хроническим болевым синдромом обладает фентанил . Этот препарат отличается достаточно сильным, но кратковременным анальгезирующим эффектом; он не обладает анальгетическим потолком - прогрессивное повышение дозы приводит к дополнительному анальгетическому эффекту.

Помимо внутривенного введения, используют также пластыри с фентанилом, обеспечивающие постепенное высвобождение препарата в течение 3 суток (Muijsers R.B. et al., 2001). Анальгетический эффект развивается через 12 ч после наложения первого пластыря, при выраженном болевом синдроме для обезболивания в этом промежутке времени возможно внутривенное введение фентанила (Kornick C.A. et al., 2001). Стартовая доза фентанила обычно составляет 25 мкг/час. Дозировка подбирается с учетом предшествующих назначений других анальгетиков и возраста пациента - пожилым людям, как правило, требуется меньшая доза фентанила, чем более молодым.

Применение пластырей с фентанилом особенно оправдано у больных с затрудненным глотанием или с плохими венами; иногда пациенты предпочитают пластырь, считая эту лекарственную форму наиболее удобной. Обычно трансдермальный фентанил применяют в тех случаях, когда для купирования болевого синдрома пациенту приходится часто принимать высокие дозы морфина внутрь. В то же время, по данным некоторых авторов, пластыри с фентанилом можно применять и у пациентов с недостаточным эффектом кодеина, т.е. при переходе от второй к третьей ступени обезболивания. Так, Mystakidou K. et al. (2001) применяли с хорошим эффектом пластыри с фентанилом у 130 пациентов, получавших по поводу болевого синдрома 280-360 мг кодеина в сутки и нуждавшихся в назначении сильных наркотических анальгетиков. Начальная доза препарата составила 25 мкг/ч, на третий день пациенты получали в среднем 45,9 мкг/ч, на 56 день - 87,4 мкг/ч. Интенсивность болевого синдрома уменьшилась к третьему дню лечения с 5,96 до 0,83. Только у 9 пациентов лечение пришлось прекратить в связи с недостаточным обезболивающим действием или развитием побочных эффектов.

Самые частые побочные эффекты трансдермального фентанила - запоры (возникающие, однако, реже, чем на фоне перорального приема морфина), тошнота и рвота; наиболее серьезное - гиповентиляция - наблюдается примерно в 2% случаев (Muijsers R.B. et al., 2001).

В таблице 1 представлены препараты, применяемые для лечения болевого синдрома у некурабельных онкологических больных.

К сожалению, болевой синдром, осложняющий онкологическое заболевание, является трудной клинической задачей, и его устранение не всегда укладывается в рамки схемы, разработанной ВОЗ для терапии больных с болевым синдромом. При неэффективности проводимой терапии для достижения адекватного обезболивания возможна смена наркотического анальгетика (эффективна у 50-70% пациентов), перевод пациента на парентеральный путь введения анальгетиков (эффективен у 70-95% больных), при необходимости возможно длительная подкожная инфузия морфина (Enting R.H. et al., 2001). Литература:

1. Enting RH, van der Rijt CC, Wilms EB, Lieverse PJ, de Wit R, Smitt PA. . Ned Tijdschr Geneeskd. 2001, 19;145 (20): 950-4.

2. Goldstein FJ. Adjuncts to opioid therapy. J Am Osteopath Assoc. 2002, 102 (9 Suppl 3):S15-21.

3. Kornick CA, Santiago-Palma J, Khojainova N, Primavera LH, Payne R, Manfredi PL. A safe and effective method for converting cancer patients from intravenous to

transdermal fentanyl. Cancer. 2001, 15; 92 (12): 3056-61.

4. Kuraishi Y. . Nippon Rinsho. 2001, 59(9): 1669-74.

5. Ladner E, Plattner R, Friesenecker B, Berger J, Javorsky F. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther. 2000, 35(11):677-84.

6. Mercadante S, Portenoy RK. Opioid poorly-responsive cancer pain. Part 3. Clinical strategies to improve opioid responsiveness. J Pain Symptom Manage. 2001, 21(4): 338-54.

7. Muijsers RB, Wagstaff AJ. Transdermal fentanyl: an updated review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in chronic cancer pain control. Drugs. 2001, 61(15): 2289-307.

8. Mystakidou K, Befon S, Kouskouni E, Gerolymatos K, Georgaki S, Tsilika E. Vlahos L. From codeine to transdermal fentanyl for cancer pain control: a safety and

efficacy clinical trial. Anticancer Res. 2001, 21(3C): 2225-30.

9. Опухолевые боли - поэтапная схема ВОЗ. Pharmedicum. -1995, Vol.1: 9-11.

Люди испытывают страх не перед самим диагнозом рак, а перед болью, с которой ассоциируется заболевание. По статистике больше 50% онкобольных страдают от болевого синдрома. Адекватная анальгезия фармакологическими препаратами достигается далеко не всегда.

Отчего зависит выбор обезболивающего?

Выбор обезболивающего зависит от нескольких факторов. Это прописано для врачей в федеральных клинических рекомендациях. При первом обращении пациента с болью учитываются следующие моменты:

• возраст;
• заболевание;
• локализация боли;
• степень болевого синдрома;
• принимаемые ранее обезболивающие препараты.

Для объективной оценки интенсивности боли Всемирной Организацией Здравоохранения разработана визуально-аналоговая шкала (ВАШ), по которой пациент должен дать числовую характеристику боли от 0 до 10, где 0 – не болит, а 10 – максимально возможное терпение. Алгоритм выбора анальгетика после оценки степени болевого синдрома начинается с определения типа боли.

По механизму развития различают два основных типа боли. Их важно понимать врачам, чтобы делать выбор в пользу подходящего механизма управления болью.

При некоторых заболеваниях боль может иметь комбинированный механизм развития, например, при метастазах в кости позвоночника на 4 стадии рака развивается как ноцицептивный механизм боли, так и невропатический из-за сдавления нервных корешков спинного мозга.

Лестница обезболивания ВОЗ

Всемирная организация здравоохранения предложила подход к назначению обезболивающих средств в 2015 году, которая носит говорящее название «лестница обезболивания». Эта «лестница» имеет три ступени, по которым следует шагать для достижения адекватной анальгезии.

Лестница ВОЗ обязывает двигаться ступенчато от обезболивающих слабого действия к мощным наркотическим анальгетикам, не наоборот, и не перескакивать через ступени.

Обезболивающие средства 1-й ступени при онкологии 4 стадии

Первая ступень – назначение обезболивающих из группы нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) при болевом синдроме до 3-4 баллов по шкале ВАШ. Возможно добавление глюкокортикостероидов, антидепрессантов или противоэпилептических средств для усиления обезболивающего эффекта НПВС.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Препараты этой группы имеют общий механизм действия – блокада циклооксогеназы 1 и 2 типов, которая запускает выброс воспалительных медиаторов. Как следствие – анальгетический, жаропонижающий и противовоспалительный эффекты.

К НПВС относятся:

• Парацетамол;
• Ацетилсалициловая кислота (Аспирин);
• Метамизол натрия (Анальгин);
• Диклофенак;
• Кетопрофен.

Среди побочных эффектов препаратов этой группы наиболее часто встречаются:

• гастропатии и язвы желудка;
• разжижение крови;
• анемия;
• снижение функции печени и почек.

Препараты нового поколения – Рофекоксиб и Целекоксиб – обладают избирательным действием – блокадой только циклооксигеназы 1 типа, что снижает риски развития побочных реакций в разы.

Стероиды

Стероиды – противовоспалительные препараты гормональной природы. Применяются в комплексе с НПВС для усиления обезболивающего эффекта. Наиболее применяемые из них:

• Преднизолон;
• Гидрокортизон;
• Дексаметазон.

Побочные эффекты гормональной терапии – повышении артериального давления, снижение иммунитета и гастропатии в виде язв желудка.

Противоэпилептические лекарственные средства

Противоэпилептические препараты (Карбамазепин) обладают способность блокировать излишние нервные импульсы. Самостоятельно с болью они могут справиться в том случае, если боль невропатического характера.

У онкологических пациентов при раке 4 стадии рационально комплексное их использование с НПВС.

Обезболивающие препараты 2-й ступени при раке 4 стадии

Вторая ступень – выбор слабых опиоидов (Трамадола) при толерантности к обезболивающим 1-й ступени и нарастании болевого синдрома до 7-8 баллов по шкале ВАШ. Также возможно совместное назначение антидепрессантов для потенцирования аналгезии.

Трамадол

Часто при раке 4 стадии лечение боли начинают сразу с трамадола, пропуская первую ступень. Такой вариант возможен, и нарушений в этом нет. Главное, чтобы трамадол был назначен в таблетированной форме. Это слабый синтетический опиоидный анальгетик. Входит в перечень наркотических и психотропных препаратов, поэтому выписывают его врачи на специальном бланке. Трамадол можно комбинировать с антидепрессантами для достижения лучшего эффекта анальгезии.

Наркотические анальгетики 3-й ступени от боли на 4 стадии рака

Третья ступень – сильные наркотические анальгетики (Морфин, Промедол, Фентанил) при нестерпимой боли до 9-10 баллов по шкале ВАШ.

Преимущество отдается неинвазивным формам, то есть таблетированным препаратам и пластырям, но не инъекциям.

Таблетки Морфина с медленным высвобождением

Морфин – один из самых сильных опиоидов, вызывает быстрый анальгетический эффект. Новая современная форма доставки препарата – таблетки с модифицированным высвобождением, что означает их медленное постепенное поступление из желудочно-кишечного тракта в кровь. Это необходимо для исключения «прорывов» боли.

Трансдермальный пластырь с фентанилом

Фентанил в форме трансдермального пластыря – эволюция возможностей обезболивания. Доза препарата, заключенная в специальном пластыре, который клеится на кожу, медленно постепенно поступает в организм, что обеспечивает непрерывный обезболивающий эффект. Этот препарат тоже выписывается на специальных бланках врачом и относится к наркотическим.

При онкологии могут использоваться самые разные таблетки и иные средства для обезболивания. Стоит отметить, что на начальных и средних стадиях заболевания болевые ощущения, как правило, более-менее терпимы (если они есть вообще), поэтому обезболивание с помощью специальных препаратов может не назначаться.

Вместе с этим, на поздних стадиях злокачественное новообразование проявляется сильнейшей болью, которую зачастую просто невозможно стерпеть, поэтому врач, оценивая состояние пациента и его индивидуальные особенности, выбирает сильнодействующие таблетки и препараты, способны помочь. При раке легких, костей, предстательной железы и других органов назначаются препараты из группы опиатов. Это специальные средства с повышенным содержанием наркотических веществ.

Прием обезболивающих при онкологии должен осуществляться под контролем врача, что требуется, прежде всего, для корректировки дозы и наиболее эффективного приема определенного количества лекарства.

Виды опиатов

Опиаты – это специальные средства, которые могут быть использованы на разной стадии рака в зависимости от специфических факторов. С их помощью можно серьезно купировать болевые ощущения умеренного и сильного характера. Применение данных обезболивающих препаратов в онкологии должно контролироваться специалистами, поэтому зачастую запрещено их принимать вне стен медицинского учреждения.

Из-за продолжительного приема сильных обезболивающих при онкологии у больного человека, как правило, возникает физическая и психическая зависимость от них.

Среди основных видов препаратов этой группы можно выделить:

• морфин;
• фентанил;
• метадон;
• трамадол;
• оксиморфон;
• оксиодон;
• гидроморфин.

За счет такого разнообразия лечащий врач может сделать наиболее осознанный и правильный выбор в конкретном случае. В большинстве случаев, процесс обезболивания при онкологии в случае приема препаратов в форме таблетки начинается через 20-30 минут после употребления и длиться в течение 3-4 часов.

Морфий

Уколы морфия очень сильно распространены во всем мире. Они используются при самых разных онкологических заболеваниях. Прием морфия может осуществляться каждые несколько часов, поэтому дозу больной и врач могут регулировать с особой легкостью. Именно поэтому средства такого типа очень распространены при купировании болевых ощущений и обезболивании в онкологии. Однако столь сильные лекарства зачастую приводят к быстрому привыканию. Может быть использован при раке легких, печени, почек, кости и т.д.

Трамадол

Трамадол является опиоидным анальгетиком, имеющим сильнейшую анальгезирующую активность, дающим продолжительный и сравнительно быстрый эффект. Вместе с этим, трамадол немного уступает в плане активности морфию, поэтому зачастую назначается в чуть больших дозах. Использование данного обезболивания в онкологии строго регламентируется и проверяется контролирующими органами. Трамадол классифицируется в качестве наркотического анальгетика. Вместе с этим, в некоторых справочниках трамадол представлен как опиоидный ненаркотический анальгетик.

Фентанил

Фентанил особенно часто используется при раке легких, предстательной железы, костей, желудка. Может быть использован на разной стадии онкологии. Применение такого обезболивания при онкологии происходит внутривенно. Препарат достаточно часто назначается молодым пациентам и тем, у кого отмечаются умеренные и средние боли.

Диаморфин

Диаморфин – одна из разновидностей морфия. Прием осуществляется с помощью капельницы. Как правило, применяется в тех случаях, когда люди неизлечимо больны, поэтому им требуется уход в домашних условиях. Замена шприца должна происходит каждые 1-2 дня.

Стоит отметить, что столь сильные препараты имеют самые разные побочные действия, которые будут проявляться обязательно: утрата аппетита, потеря волос, постоянная рвота, тошнота. Весте с этим, большинство побочных эффектов поддаются контролю за счет приема дополнительных лекарств. Лечащий врач должен выбрать оптимальное лекарство для обезболивания и контроля побочных эффектов.

У онкологических больных боль не является временным ощущением, биологической защитной роли не играет и сопровождается рядом сопутствующих нарушений в организме. Клиническая картина зависит от поражённого органа, конституции больного, его психики и индивидуального порога болевой чувствительности. Патогенез таких состояний достаточно сложен, поэтому в онкологии принято говорить о хроническом болевом синдроме.

Паллиативная реабилитация направлена на создание комфортных условий существования неизлечимого больного генерализованной злокачественной опухолью. Лечение физических и психических страданий требует участия команды узких специалистов - радиологов, хирургов, химиотерапевтов, невропатологов, фармакологов, анестезиологов, психологов и др. Врач общей практики может достаточно эффективно уменьшить боли у онкологического больного в среднем в 65% случаев, специализированная бригада - до 90%.

В мире ежегодно выявляют 7 млн онкологических больных, 5 млн умирают от прогрессирования опухоли. В России ежегодно регистрируют более 450 тыс. больных злокачественными новообразованиями. Более 70% больных в терминальном периоде считают боль основным симптомом опухолиC. Средняя продолжительность жизни онкологических больных с хроническим болевым синдромом, вызванным генерализацией опухоли, обычно не превышает 12 мес.

Причины боли при онкологических заболеваниях

Прямое действие растущей опухоли и метастазов на соседние структуры, нарушение крово и лимфообращения, сопутствующие локальные воспалительные процессы, обструкция протоков и полых органов, паранеопластические болевые синдромы, анатомические изменения, связанные с операцией; острые лучевые реакции (эзофагит, пневмонит, проктит); постлучевой фиброз, психогенные реакции.

Профилактика боли при онкологических заболеваниях

Минздравом Российской Федерации изданы приказы о кабинетах противоболевой терапии (№128 от 31.07.1991), хосписах (№19 от 1.02.1991), отделениях паллиативной помощи (№ 270 от 12.09.1997).

В стране организовано более 53 кабинетов противоболевой терапии, более 30 хосписов и отделений паллиативной помощи, около пяти самостоятельных патронажных служб. В 1995 г. организован фонд «Паллиативная медицина и реабилитация больных».

Классификация боли при онкологических заболеваниях

Количественно боль оценивают по вербальной шкале в баллах: 0 - нет боли, 1 - умеренная или слабая, 2 - средняя, 3 - сильная, 4 - очень сильная или невыносимая боль. Удобно определять динамику болевого синдрома по цифровой шкале (графику). Прямую в 10 см длиной масштабируют по 1 см: 0 - отсутствие боли, 10 - невыносимая боль. Больной регулярно отмечает на шкале интенсивность боли на фоне лечения для оценки обезболивающего эффекта.

Физическую активность больного измеряют в баллах: 1 - нормальная активность, 2 - активность снижена; больной способен самостоятельно посещать врача, 3 - постельный режим менее 50% дневного времени, 4 - постельный режим более 50% дневного времени, 5 - полный постельный режим.

Диагноз

В оценке хронического болевого синдрома следует ориентироваться в первую очередь на самого больного, если он контактен и достаточно критичен к своему состоянию. Врач общей практики должен оценить:

Биологические особенности роста опухоли и связь их с болевым синдромом;

Функцию органов и систем, влияющие на активность больного и качество жизни;

Психосоциальные факторы;

Психические аспекты - уровень тревоги, настроение, культурный уровень, коммуникабельность, болевой порог.

Психологический компонент боли включает воспоминания (болезненные ситуации в прошлом, сожаления о содеянном, неудачи, чувство вины); положение в настоящем (изоляция, предательство, неверность, гнев) и мысли о будущем (страх, чувство безнадёжности). Основной причиной боли может быть обострение сопутствующего заболевания или последствия интенсивного лечения.

АНАМНЕЗ И ФИЗИКАЛЬНОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ

Число и локализация очагов боли

Тяжесть болевых ощущений

Иррадиация

Время появления боли

Характер боли

Усиливающие и благоприятные факторы

Уточнение этиологии: рост опухоли, осложнения лечения, обострение сопутствующих заболеваний

Тип боли: соматическая, внутренняя, неврологическая, вызванная симпатической системой, смешанная

Методы лечения боли в анамнезе

Психологические расстройства и депрессия.

Лечение боли при онкологических заболеваниях

В основе программы Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) лежит трёхступенчатая (последовательная) схема использования анальгетиков. Применение комплекса препаратов на одной ступени проводится, пока не исчерпан эффект более простых анальгетиков. Затем переходят на следующую ступень вплоть до сильных наркотических анальгетиков с потенцированием. В целом такая тактика позволяет достичь удовлетворительного обезболивания в 88% случаевA.

Классификация анальгетиков

Ненаркотические анальгетики: ацетилсалициловая кислота, салициламид, индометацин, парацетамол, диклофенак, ибупрофен, напроксен, фенилбутазон.

Наркотические анальгетики слабого действия: кодеин, буторфанол, трамадол, тримеперидин.

Наркотические анальгетики сильного действия: морфин, бупренорфин.

Выбор ЛС для аналгезии.

В России выпускается недостаточно анальгетиков в удобных для лечения хронического болевого синдрома формах (таблетки, капли, свечи, морфин продлённого действия для назначения внутрь). Большое препятствие для организации паллиативной помощи неизлечимым больным тормозит система государственных ограничений законодательного и финансового порядка. Возможности граждан России по закупке ЛС за рубежом минимальны. Больной в терминальной стадии заболевания остаётся один на один со своим заболеванием. Хосписная система, хотя и быстро развивается, пока не может решить всех проблем онкологических больных в терминальной стадии.

Общие принципы. Для достижения адекватного обезболивания у неизлечимых онкологических больных, особенно в терминальной стадии, необходимо придерживаться простых принципов борьбы с хроническим болевым синдромом:

Приём анальгетиков по часам, а не по требованию.

Назначение опиоидных и неопиоидных анальгетиков «по восходящей» - от слабых к сильным. В упрощённом варианте: ацетилсалициловая кислота, парацетамол - кодеин, трамадол - пропионилфенилэтоксиэтилпиперидина гидрохлорид - морфин.

Строгое соблюдение режима и дозы.

Максимально долго использовать пероральный приём ЛС, особенно в амбулаторных условиях.

Проводить профилактику побочного действия опиоидных и неопиоидных анальгетиков.

Никогда не применять плацебо («пустых» таблеток и уколов).

Если предпринятое лечение хронического болевого синдрома неэффективно, необходимо обратиться к специалисту по паллиативной помощи или в Центр по лечению онкологической боли.

Боль у каждого онкологического больного должна быть устранена или облегчена! Нужный результат можно всегда получить при внимательной оценке причин хронического болевого синдрома и правильного выбора разнообразных анальгетических и вспомогательных средств.

СЛАБАЯ БОЛЬ при онкологических заболеваниях

На первом этапе обычно используют метамизол натрия, парацетамол и другие НПВС. Действие их примерно одинаково.

При назначении в послеоперационном периоде НПВС несколько эффективнее.

При кратковременном обезболивании следует учитывать, что ибупрофен в терапевтических дозах переносится больными по меньшей мере так же хорошо, как и парацетамол, и значительно лучше ацетилсалициловой кислотыB. В зависимости от индивидуальных предпочтений и особенностей заболевания подбирают оптимальный режим приёма НПВС.

Если ЛС из группы НПВС недостаточно эффективно, не следует сразу переключаться на наркотические анальгетики.

При необходимости назначения более сильнодействующего средства следует выбрать анальгетик следующей ступени по градации анальгетиков, предложенной ВОЗ.

Парацетамол по 500–1000 мг 4 раза в сутки.

Ибупрофен по 400–600 мг 4 раза в сутки.

Кетопрофен по 50–100 мг 3 раза в сутки.

Напроксен по 250–500 мг 2–3 раза в сутки (или другое НПВС).

Побочные действия НПВС

Частота побочных реакций со стороны ЖКТ значительно ниже при применении ибупрофена, по сравнению с ацетилсалициловой кислотой и парацетамолом. Хотя парацетамол обладает малой токсичностью в рекомендованных дозах, однако передозировка может привести к смертельной гепато и нефротоксичности. НПВС может вызывать желудочные кровотечения. Возможно повышение АД, а при значительном превышении рекомендованной дозы возможно смертельное нарушение функции ЖКТ, сердца и почек. Особенно осторожным следует быть с назначением высоких доз НПВС в пожилом возрасте. Не следует стремиться к обезболиванию беспредельным увеличением дозы. Риск тяжёлых осложнений существенно превосходит выигрыш в аналгезииA.

У больных старше 60 лет (особенно злостных курильщиков), ранее лечившихся от язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки при длительном приёме внутрь больших доз НПВС на фоне стероидных гормонов или антикоагулянтов оправдано профилактическое назначение ранитидина или омепразола. Это резко снижает риск острых эрозий и язв ЖКТA.

ВТОРАЯ СТУПЕНЬ - УМЕРЕННАЯ БОЛЬ

Рекомендовано к ЛС первой ступени добавлять кодеин, дигидрокодеин. Комбинированное применение по такой схеме существенно повышает эффективность каждого ЛС в отдельностиB. Более выраженный обезболивающий эффект вызывает приём неопиоидных анальгетиков в комбинации с трамадоломB. Однако следует помнить, что это ЛС даже в обычных дозах может вызвать судороги или психические нарушения. Бупренорфин назначают в дозе 0,2–0,8 мг 3–4 раза в сутки под язык (не глотать!).

Препарат не вызывает дисфорию, запоры возникают реже, чем при применении морфина. Приблизительно у 20% больных развиваются побочные эффекты в виде тошноты или головокружения. Противопоказано сочетание с морфином или другими агонистами опиоидных рецепторов.

ТРЕТЬЯ СТУПЕНЬ - СИЛЬНАЯ И НЕСТЕРПИМАЯ БОЛЬ

Первая линия обезболивающей терапии в этой группе больных - морфин в сочетании с неопиоидами первой ступени. В качестве альтернативы: пропионилфенилэтоксиэтилпиперидина гидрохлорид, бупренорфин, фентанил в сочетании с неопиоидами первой ступени.

МОРФИН

Морфин внутрь - препарат выбора. Его хорошо переносят больные при длительном применении. Эффективность легко регулируется изменением дозы.

Пропионилфенилэтоксиэтилпиперидина гидрохлорид используют в виде таблеток по 25 мг для приёма внутрь и по 10–29 мг для сублингвального (защечного) назначения, а также по 1 мл 1% р ра для приёма внутрь. Особенно удобны таблетки (суточная доза до 200 мг). Время действия одной дозы - 4–6 ч. Бупренорфин представлен в виде ампул по 1 мл или сублингвальных таблеток по 0,2 мг. Разовая доза до 0,4 мг, суточная - до 2 мг. Периодичность приёма - через 4–6 ч. В отличие от пропионилфенилэтоксиэтилпиперидина гидрохлорида, препарат обладает выраженным побочным действием в виде тошноты, рвоты, запоров, ступора, галлюцинаций. Таблетки морфина по 10–200 мг обладают пролонгированным действием в течение 12 ч. Лечение начинают с 30 мг, при неэффективности постепенно увеличивают дозу. Эта форма особенно эффективна для применения в домашних условияхB. При неожиданном появлении острой боли на фоне привычной такое лечение может быть неэффективным. В этом случае необходимо заменить ЛС продлённого действия на парентеральное введение морфина. Дозу подбирают в зависимости от конкретной ситуации. В случае, если боль связана с движениями, необходимо вводить ЛС за 30 мин с профилактической целью. Полезно выяснить возможность альтернативного воздействия (местное обезболивание, облучение, нейрохирургические вмешательства)C.

Подбор дозы и пути введения морфина

Доза для приёма внутрь в 3–5 раз выше, чем для введения парентерально

При применении раствора морфина внутрь начальная доза составляет 16–20 мг 6 раз в сутки

Пролонгированные таблетки: начальная доза составляет 30–60 мг 2 раза в сутки (есть таблетки более длительного действия, их можно принимать 1 раз в сутки)

П/к и в/м вводят в начальной дозе 6–10 мг 6 раз в сутки

В/в инфузия: дозу подбирают в зависимости от эффекта (см. ниже).

Подбор дозы

Препарат следует вводить по 4 мг в/в каждые 10 мин до купирования боли. Конечная доза (сумма всех введённых доз) - доза, которую следует вводить каждые 4 ч в/м или п/к. У больных пожилого возраста подбор следует начать с меньшей дозы

Альтернативный путь - применение раствора морфина. Сначала больной принимает 3 мл. Если это не облегчает боль в течение 4 ч, в следующий раз он принимает 4 мл, потом 5 мл и так до тех пор, пока в течение всех 4 ч не будет достигнут удовлетворительный аналгезирующий эффект.

Примеры того, как применять морфин (четыре варианта)

По 8 мг в/м или п/к 6 раз в сутки (48 мг/сут)

Непрерывная в/в инфузия 48 мг в 500 мл 0,9% р ра натрия хлорида со скоростью 20 мл/ч
- Раствор для приёма внутрь по 28 мг 6 раз в сутки (168 мг/сут)

Таблетки по 90 мг 2 раза в сутки (180 мг/сут).

Если доза недостаточно эффективна, следует увеличить предыдущую дозу на 30–50% (например, с 8 до 12 мг).

Инфузия часто более эффективна и менее болезненна, чем повторные в/м инъекции. Депо таблетки морфина начинают действовать только через 2 ч, а длительность их действия составляет 8– 12 ч.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ ОПИОИДНЫХ АНАЛЬГЕТИКОВ

При индивидуальном подборе дозы морфина могут возникнуть осложнения, которые расценивают как «передозировка». В действительности это побочное действие препарата в дозах, иногда далёких от предельных. Чаще всего речь идет о ступоре (седации). В таких случаях в первую очередь следует отменить все дополнительные седативные. Этого осложнения можно избежать при смене ЛС того же типа. Запоры довольно эффективно преодолевают назначением известных смягчающих стул препаратовB.

Тошнота и рвота возникают при первом назначении у 30–60% онкологических больных. Этот показатель в течение недели снижается. Для профилактики тошноты у чувствительных лиц в первые дни оправдано применение антиэметиков (антагонисты допамина или галоперидол в низких дозах). После стабилизации состояния больного эти препараты можно отменить. Несколько реже встречается сухость во рту. Кроме тщательных гигиенических мероприятий по уходу за полостью рта, больным следует рекомендовать делать регулярные глотки холодной воды. Лучше отменить холинергические ЛС.

Редкие побочные действия - артериальная гипотензия, угнетение дыхания, спутанность сознания, парез желудка, задержка мочи и зуд. Токсичность опиоидов в редких случаях может проявиться нарушениями функции почек. При подозрении на подобные осложнения необходимо сразу обратиться к специалисту по паллиативной помощиC. Опасения в плане формирования наркотической зависимости, как правило, не оправданы. Ограничивать опиоиды из страха сделать неизлечимого больного наркоманом не следует. Однако резкая отмена ЛС может иногда вызвать синдром отменыB.

Угнетения дыхания обычно не происходит, так как дыхательный центр стимулируется болевым синдромом, к тому же толерантность дыхательного центра к морфину развивается довольно быстроA.

Толерантность к анальгетическому действию морфина при онкологической боли развивается редко. Усиление боли далеко не всегда указывает на прогрессирование заболевания. При значительном и резком усилении боли (острый болевой синдром) необходимо обследовать больного для выяснения её причины (например, желудочно кишечная непроходимость, патологические переломы костей).

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ БОЛИ

Приём амитриптилина вечером в дозе 25–100 мг может ослабить боль при неврологических осложнениях (прорастание опухолью нервного ствола).

При наличии спонтанной электрической активности в повреждённом нерве или мышечных подёргиваний (напоминающих действие электрического тока) во время движений или сенсорных ощущений более эффективным может быть карбамазепин. Для снятия боли его принимают в дозе 400 мг в вечернее время. Если необходима доза 800 мг/сут, её назначают в 2 приёма.

ДОСТУП В СОСУДИСТОЕ РУСЛО

Довольно часто возникают препятствия при приёме анальгетиков внутрь. В ряде случаев используют п/к инъекции. Применяют и длительные п/к инфузии, хотя они сами по себе болезненны. Тогда приходится переходить на в/м инъекции или использовать специальное оборудование и подбирать растворы. Следует помнить о несовместимости опиоидов с некоторыми ЛС. Раздражающие седативы (диазепам, хлорпромазин) лучше п/к не назначать.

При необходимости длительного парентерального введения препарата используют двупросветные катетеры, открывающиеся раздельно на разных уровнях в центральных венах. Таким образом можно назначать препараты без боязни взаимодействия растворов и преципитации в просвете одного катетера. Вживлённые под кожу раздельные порты позволяют проводить длительные инфузии химиопрепаратов и анальгетиков без риска развития инфекции. Подобные порты разработаны и для периферических сосудов для тех больных, у которых массивная опухоль занимает передние отделы грудной стенки или инфильтрирует средостение. Использование современных катетеров для длительных инфузий у тяжёлых онкологических больных трудно переоценить, особенно при наличии мелких труднодоступных периферических вен, выраженном ожирении, последствиях венозных тромбозов от предшествующих курсов химиотерапии.

ФЕНТАНИЛ ДЛЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Фентанил для трансдермального применения - альтернатива п/к инфузии. Пластиковое депо обеспечивает условия для равномерного поступления препарата в кровь через специальную мембрану.

Анальгетический эффект начинается в течение 12 ч после наложения первого пластыря. Трансдермальная форма фентанила содержит 25–100 мг ЛС. Доза зависит от размеров пластыря, который наклеивается на сухую кожу в области конечностей и передней грудной стенки. Пластырь следует менять каждые 72 ч.

Пик концентрации фентанила в крови приходится на 2 е сутки. Максимальный обезболивающей эффект (и токсическое действие) отмечают через 24 ч. Фентанил для трансдермального применения показан только при хроническом (постоянном) болевом синдроме. Дозу фентанила для трансдермального применения можно вычислить, исходя из суточной дозы морфина для приёма внутрь (табл. 1).

Больные часто предпочитают именно этот метод обезболивания. Кроме того, он гораздо безопаснее. Синхронное применение НПВС не противопоказано. Психологической и физической зависимости не отмечено. Не рекомендуют использовать препарат для купирования острой боли (ЛС начинает действовать через 12–24 ч). Лекарственная форма может быть альтернативой морфину на III ступени анальгетической лестницы B.

Таблица 1. Соответствие доз морфина и фентанила

* Для приёма внутрь, мг/сут. ** Трансдермально, мкг/ч.

ДЛИТЕЛЬНАЯ ПОДКОЖНАЯ ИНФУЗИЯ

Если больной не может принимать ЛС внутрь (парез ЖКТ, неукротимая рвота), морфин можно назначить в виде п/к инфузии.

Возможно назначение галоперидола, лоразепама и левомепромазина в сочетании с опиоидами.

Суточная доза каждого ЛС аналогична таковой при в/м введении. Для инфузии следует использовать «бабочку» или небольшую венозную канюлю (0,6–0,8 мм).

Более дорогие аппараты для длительной инфузии дают возможность больному вводить самостоятельно дополнительные дозы ЛС.

Место инъекций следует менять еженедельно.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МЕТОДЫ

Введение опиоидов в желудочки головного мозга по меньшей мере равноэффективно их эпидуральному введению при онкологической неукротимой болиC.

Клинически значимого периферического анальгетического действия опиоидов при острой боли подтверждения нетB.

Блокада солнечного сплетения эффективна при болевом синдроме, возникающем при раке органов брюшной полостиB.

Польза от добавления кодеина к ацетилсалициловой кислоте небольшая и клинически несущественнаB.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ (ПОТЕНЦИРУЮЩАЯ) ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

Возбуждение и страх в сочетании с болью способствуют усилению боли и углублению психических расстройств. Порочный круг разрывают нейролептиками (галоперидол, дроперидол), малыми транквилизаторами (диазепам) и антидепрессантами (амитриптилин, мапротилин, кломипрамин, имипрамин) - табл. 2.

Длительное применение психотропных препаратов связано с появлением паркинсонизма, психического возбуждения, судорожного сокращения мышц, снижением АД.

Беспокойным больным можно назначить гидроксизин по 10–25 мг 3 раза в сутки (дополнительно к анальгетикам). Он оказывает умеренное анксиолитическое, противорвотное и седативное действие.

При сильном беспокойстве следует назначить лоразепам по 1–1,25 мг 3 раза в сутки или диазепам по 5–10 мг 3 раза в сутки.

СИСТЕМНАЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ ТЕРАПИЯ

В целом к этому методу прибегают редко, так как проблема возникает у больных, которым раньше уже назначали курсы лечения цитостатиками. Кроме того, локальный обезболивающий эффект химиотерапии чаще всего мало выражен, а назначение химиопрепаратов связано с дополнительной токсичностью, что неприемлемо у тяжёлых больных. Впрочем, при некоторых гистологических формах генерализованного заболевания можно достигнуть удовлетворительного обезболивания. Это относится к мелкоклеточному раку лёгкого, иногда к анаплазированным формам рака молочной железы.

ГОРМОНОТЕРАПИЯ

ГК наиболее эффективны при отёке тканей головного мозга и повышении внутричерепного давления, а также при сдавлении периферических нервных стволов, кровеносных и лимфатических сосудов.

Комбинации ГК с анальгетиками эффективны при сопутствующих воспалительных процессах и отёках тканей.

К лечению боли гормонами иногда прибегают при раке молочной и предстательной желёз. Гормональные препараты не дают тяжёлого токсического действия, но требуют более длительного времени для проявления обезболивающего эффекта, чем при назначении цитостатиков.

При раке молочной железы обычно назначают тамоксифен. Новые ингибиторы ароматазы (анастрозол, летрозол) проходят клинические испытания. Их назначение в качестве ЛС второй линии может быть эффективно и с меньшим побочным действиемC.

При раке предстательной железы обезболивающий эффект гормональной терапии довольно чётко проявляется при дифференцированных формах опухоли.

Выключение функции яичек достигают с помощью аналогов лютеинизирующего рилизинг гормона. Больные легче соглашаются на максимальную андрогенную блокаду с использованием этого препарата в сочетании со стероидными антиандрогенами. При оптимальном сочетании дозировок удаётся достичь не только анальгетического эффекта, но и добиться значительного повышения качества жизни с минимальными побочными реакциямиC.

АНАЛГЕЗИРУЮЩАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ

Локальное облучение уменьшенными дозами обычно используют при болезненных единичных отдалённых метастазах. Чаще всего речь идёт о поражении скелета. В такой ситуации организовать доказательное рандомизированное исследование обычно не удаётся. Тем не менее при мета анализе публикаций у 27% больных с болезненными метастазами в костях удаётся полностью снять боль по меньшей мере на месяц, а у 50% - добиться существенного обезболивающего эффекта. Схему лучевой терапии (дозу и фракционирование) подбирают в зависимости от общего состояния больного, типа опухоли и локализации болезненного метастаза. Вопрос этот решают на консилиуме с участием радиолога и онкоортопеда.C

При лечении и профилактике генерализованных костных метастазов рака предстательной железы используют радионуклиды (стронций и др.). Следует учитывать, что для проявления обезболивающего эффекта нужно ждать несколько недель.

Для получения быстрого обезболивания иногда используют гемикорпоральное облучение.B

Головные боли, вызванные метастазированием в череп и головной мозг: облучение используют в комплексе с назначением стероидных гормонов. При поражении позвоночника показана экстренная госпитализация. В случае угрозы компрессии спинного мозга, кроме обычных анальгетических средств, назначают высокие дозы стероидов в сочетании с локальным облучением или прибегают к паллиативным хирургическим вмешательствам.C

При генерализованном поражении скелета метастазами последние годы широко используют обезболивающее действие бисфосфонатов. Чаще всего речь идёт о миеломной болезни и раке молочной железы. При этом обычно назначают повторные инъекции клодроновой кислоты (курс 2 нед) или памидроновой кислоты (4 нед). Дозы, схемы лечения и продолжительность назначения бисфосфонатов подбирают индивидуально A.

Таблица 2. Потенцирующая лекарственная терапия

Симптом	ЛС	Доза
Спутанность сознания Тошнота, рвота Тошнота + тревога, бессонница Мышечные спазмы Спазмы в животе Депрессия Запор Потеря аппетита Боли в костях Боль, вызванная метастазами в печени	Галоперидол Галоперидол Прохлорперазин Метоклопрамид Левомепромазин Хлорпромазин Диазепам Лоперамид Амитриптилин Лактулоза Таблетки сенны Преднизолон Клодроновая кислота Преднизолон Преднизолон	По 1–2 мг 2–3 раза в сутки По 1–2 мг 2–3 раза в сутки По 5 мг 2–3 раза в сутки По 10–20 мг 2–3 раза в сутки По 5–50 мг вечером По 25–50 мг вечером По 5–10 мг 2–3 раза в сутки По 2 мг 2–4 раза в сутки По 25–50 мг вечером По 15–30 мл 1 раз в сутки По 24–96 мг вечером По 10 мг 1 раз в сутки По 400–800 мг 2 раза в сутки С 40 до 20 мг 1 раз в сутки С 40 до 20 мг 1 раз в сутки